Baclofène et syndrome d’apnée du sommeil : analyse de VigiBase, la base de données de pharmacovigilance de l’OMS

À la rédaction:

Le baclofène est un agoniste de l’acide gamma aminobutyrique (GABA)-B à action centrale, largement utilisé pour la spasticité chronique dans les troubles neurologiques, disponible en formulations orale et intrathécale. En fonction de la gravité de la spasticité et de la tolérance, le traitement standard comprend l’administration orale quotidienne de 40 à 80 mg . Les principaux effets indésirables rapportés avec le baclofène sont la sédation, la somnolence, la faiblesse, les vertiges et les troubles psychologiques . En raison des effets dépresseurs du GABA sur le système nerveux central, le baclofène pourrait également induire ou aggraver les troubles respiratoires du sommeil en déprimant la commande ventilatoire centrale et/ou en augmentant l’obstruction des voies aériennes supérieures. Une faible dose unique de baclofène administrée par voie orale n’a pas altéré de manière significative l’indice d’apnée-hypopnée (IAH) dans une population souffrant d’apnée obstructive du sommeil modérée, mais l’administration intrathécale en bolus du médicament a augmenté l’apnée centrale du sommeil (ACS) chez des patients souffrant de spasticité sévère.

Au cours de la dernière décennie, le baclofène s’est révélé cliniquement efficace pour le traitement de la dépendance à l’alcool. Un effet dose-dépendant dans la réduction de la consommation quotidienne d’alcool a été suggéré. Même si les essais contrôlés randomisés ont donné des résultats contradictoires , en mars 2014, l’agence française de sécurité sanitaire a autorisé la prescription de baclofène oral jusqu’à 300 mg-jour-1 pour le traitement de la dépendance à l’alcool sous une licence de  » recommandation temporaire d’utilisation  » .

Dans ce contexte, il a été montré que le baclofène 200 mg-jour-1 initiait une CSA sévère avec un IAH de 81,6-h-1 . En outre, Olivier et al. ont décrit une série de cas de CSA attribués à un traitement par baclofène oral.

Pour étudier le signal de sécurité du syndrome d’apnée du sommeil (SAS) lié au baclofène dans une grande base de données de pharmacovigilance, nous avons comparé la déclaration des SAS chez les utilisateurs de baclofène avec les utilisateurs d’autres médicaments en effectuant une analyse de disproportionnalité dans VigiBase sur une fenêtre temporelle de 47 ans et dans différents pays.

VigiBase, la base de données mondiale de l’OMS sur les rapports individuels de sécurité des cas (ICSRs), a été développée et maintenue depuis 1978 par le Centre de surveillance d’Uppsala (UMC) le centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance. En juillet 2017, elle comprenait plus de 15 millions d’ICSRs collectés dans 127 pays. La plupart des déclarations provenaient d’Europe et d’Amérique du Nord, et étaient déclarées par des professionnels de santé, des laboratoires pharmaceutiques ou des patients. Ils contiennent généralement des informations sur le journaliste, les caractéristiques du patient (âge, sexe et antécédents médicaux), une description clinique de l’effet indésirable du médicament (EIM), sa gravité et son évolution, les expositions au médicament avec les dates, les dosages et les indications. Les médicaments sont classés selon le système de classification anatomique, thérapeutique et chimique. Le codage des EIM est effectué à l’aide de deux vocabulaires différents : WHO-Adverse Reaction Terms (WHO-ART) et le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) .

Nous avons extrait de VigiBase tous les ICSR avec un code MedDRA (version 20.0) Preferred Terms « sleep apnoea syndrome » associé au baclofène, enregistrés du 9 décembre 1970 au 30 juillet 2017. Un ensemble de données dé-dupliquées a été utilisé.

La relation entre l’utilisation du baclofène et la survenue de l’EIM (c’est-à-dire le SAS) a été évaluée en calculant le rapport de cotes (ROR) associé à son intervalle de confiance (IC) à 95 % dans une étude cas-non cas par rapport aux autres médicaments. Le ROR a été calculé à l’aide de la formule suivante : ROR=(a/c)/(b/d) avec a le nombre de cas de SAS avec le baclofène, b le nombre d’EIM autres que le SAS avec le baclofène, c le nombre de SAS avec tous les autres médicaments de VigiBase et d le nombre d’EIM avec tous les autres médicaments de VigiBase à l’exception du SAS. Une valeur de ROR >2 avec le nombre de cas ≥5 a été considérée comme significative . Nos analyses secondaires ont étudié la variation du taux de déclaration entre les années et les pays avec la même approche.

Sur les 15 083 681 EIMR signalés à VigiBase entre décembre 1970 et juillet 2017, 7459 (0,05%) étaient des cas de SAS. Parmi les EIM avec exposition au baclofène, il y avait 50 cas de SAS et 23 507 autres effets indésirables. La majorité des cas de SAS attribués à une exposition au baclofène provenaient d’Amérique et d’Europe (29 et 20 respectivement) et ont été signalés après 2013 (86%). Au total, 44% des patients présentant des cas de SAS liés au baclofène étaient également exposés à d’autres médicaments reconnus pour induire ou aggraver les troubles respiratoires du sommeil, tels que les opioïdes ou les benzodiazépines .

Parmi les pays ayant signalé qu’au moins cinq cas, le sex-ratio et l’âge n’étaient pas statistiquement différents entre les États-Unis (n=29) et la France (n=16). En revanche, les indications, la voie d’administration et les dosages étaient très différents. La dépendance à l’alcool (n=12) et les troubles de l’hyperphagie boulimique (n=3) n’ont été rapportés qu’en France, avec une dose orale quotidienne moyenne de 125 mg, alors que la voie intrathécale a été principalement rapportée aux USA (n=23), avec une dose quotidienne moyenne de 1,1 mg pour la spasticité chronique.

En juillet 2017, l’utilisation du baclofène a été associée à une augmentation globale des déclarations de SAS par rapport aux autres médicaments (ROR 4,32, n=50, IC 95 % 3,27-5,71). Le ROR variait de 1,90 (n=29, IC 95 % 1,32-2,74) aux États-Unis à 110,97 (n=16, IC 95 % 62,40-197,33) en France. L’analyse année par année du ROR cumulé des SAS associés au baclofène est présentée dans la figure 1. Le signal de pharmacovigilance est devenu significatif en 2014. Si une valeur de ROR >2 est considérée comme significative, alors le signal de pharmacovigilance est discutable aux USA. Le signal est 50 fois plus élevé en France, depuis 2014, date à laquelle le premier cas français a été signalé.

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