B buněčná terapie revmatoidní artritidy: Zkušenosti s rituximabem (anti-CD20) | Annals of the Rheumatic Diseases

KLINICKÉ ZKUŠENOSTI S RITUXIMABEM U RA

Předběžné kazuistiky a otevřená studie

Předběžné kazuistiky remise koexistující RA u pacientů s NHL léčených rituximabem17 poskytly neoficiální náznaky, že rituximab může být klinicky relevantní intervencí u RA. Následná průzkumná otevřená studie malého rozsahu18 poskytla první objektivní indikaci terapeutického použití rituximabu u RA.

V této studii18 bylo pět pacientů, kteří splňovali kritéria American College of Rheumatology (ACR) pro klasickou RA a jejichž onemocnění nebylo dostatečně kontrolováno navzdory nejméně pěti předchozím DMARD podávaným postupně jako jednotlivé přípravky, léčeno režimem, který zahrnoval rituximab. Po vysazení všech předchozích DMARDs a poskytnutí analgetické léčby diklofenakem a/nebo ko-proxamolem podle potřeby byla léčba rituximabem podána intravenózní infuzí. Během 22 dnů byly podány až čtyři infuze: 300 mg 2. den a 600 mg 8., 15. a 22. den. Cyklofosfamid v dávce 750 mg byl rovněž podáván intravenózní infuzí 4. a 17. den a pacienti dostávali perorální prednisolon (30-60 mg/den) po dobu až 22 dnů. Tento režim byl odvozen ze tří složek režimu R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, hydroxydoxorubicin, vinkristin a prednisolon), který přinesl dobré výsledky u NHL.19 Použití hydroxydoxorubicinu a vinkristinu však bylo vyloučeno z důvodu, že je obtížné odůvodnit použití těchto léků při léčbě RA. Pacienti byli pravidelně sledováni po dobu až 76 týdnů a byly zaznamenávány výsledky účinnosti a bezpečnosti.

U všech pěti pacientů došlo k rychlému zlepšení synovitidy a podstatnému zlepšení počtu oteklých kloubů (obr. 2A) i dalších výsledků účinnosti. Při aplikaci těchto výsledných ukazatelů na kritéria ACR pro odpověď dosáhli všichni pacienti do šesti měsíců úrovně odpovědi ACR50 a tři z nich do této doby dosáhli úrovně ACR70 (obr. 2A). Po uplynutí šesti měsíců si pacienti své zlepšení udrželi nebo se dále zlepšovali. K normalizaci RF po jednom roce došlo u dvou pacientů. Dva pacienti, kteří vyžadovali opakovanou léčbu (jeden ve 34. týdnu a jeden ve 49. týdnu od první infuze), nakonec také dosáhli odpovědi ACR70.

Obrázek 2

Odpověď na rituximab po šesti měsících ve dvou nezávislých studiích, z nichž každá zahrnovala pět pacientů s RA refrakterní na léčbu DMARD léčených (A) s nebo (B) bez souběžné léčby DMARD.18,21

Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky přičitatelné léčbě, a přestože hladiny B buněk klesly na nedetekovatelnou úroveň (očekávaný účinek rituximabu) v každém z pěti případů a zůstaly nízké po dobu nejméně šesti měsíců, hladiny imunoglobulinů IgG, IgA a IgM vykazovaly mírný pokles, ale zůstaly v normě. U dvou pacientů došlo k repopulaci B buněk bez relapsu a u dalších dvou pacientů se návrat B buněk shodoval s nutností opětovné léčby. Jeden pacient byl po šesti měsících ztracen ze sledování, ale zřejmě zůstal v pořádku.

Přestože se jedná o velmi pozitivní výsledky, interpretace úlohy rituximabu v léčbě RA z výsledků této studie je ztížena současným užíváním cyklofosfamidu a vysokých dávek prednisolonu. Proto byla provedena robustnější randomizovaná kontrolovaná dvojitě zaslepená studie, která měla potvrdit účinnost a snášenlivost rituximabu u RA a prozkoumat roli souběžného podávání cyklofosfamidu.

Randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené hodnocení rituximabu u RA

V této randomizované kontrolované studii bylo zařazeno celkem 161 pacientů s RA. Všichni měli aktivní onemocnění, byli RF pozitivní a byli refrakterní na předchozí léčbu DMARD i přes současné užívání metotrexátu. Pacienti byli náhodně rozděleni do jedné ze čtyř léčebných skupin:

  • Skupina A: Pokračování v léčbě samotným methotrexátem

  • Skupina B:

  • Skupina C: samotný rituximab (podávaný ve dvou infuzích po 1 g intravenózně)

  • Skupina C: samotný metotrexamid: Rituximab (dvě infuze po 1 g) plus cyklofosfamid (dvě infuze po 750 mg)

  • Skupina D: Rituximab (dvě infuze po 1 g intravenózně) plus pokračující methotrexát.

Zaslepení studie bylo ve skupinách A a B zachováno pomocí techniky dvojité figuríny a všechny skupiny také dostávaly 17denní kúru kortikosteroidů (celková dávka 910 mg) od začátku randomizované léčby. Byly oznámeny údaje z průběžné kohorty prvních 122 pacientů, kteří byli sledováni po dobu 24 týdnů.20 Tyto průběžné údaje z kohorty (obr. 3) potvrzují první otevřená pozorování, že krátká indukční léčba rituximabem je spojena s významným klinickým přínosem. Kombinace rituximabu s metotrexátem nebo cyklofosfamidem přinesla nejvyšší úroveň odpovědi bez zjevného rozdílu mezi skupinami. Údaje rovněž naznačují, že cyklofosfamid není pro účinnost rituximabu klíčový a že rituximab podávaný jako doplněk k pokračujícímu methotrexátu je účinnou možností.

Obrázek 3

Odpovědi AČR po šesti měsících v prozatímní kohortě pacientů s RA refrakterní na léčbu DMARD léčených rituximabem s konkomitantním cyklofosfamidem nebo metotrexátem a bez nich ve srovnání s pokračováním v léčbě samotným metotrexátem

Vyhodnocení bezpečnosti z této prozatímní kohorty ukazuje, že rituximab byl u těchto pacientů s RA obecně dobře tolerován. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky spojené s infuzemi rituximabu. Většina hlášených nežádoucích účinků souvisela s infuzemi a odpovídala přítomnosti NHL (horečka, zimnice, vyrážka, hypotenze, převážně stupně 1 nebo 2 podle NCI-CTC). Podíl pacientů s RA, u nichž se vyskytly nežádoucí účinky související s infuzí, byl však podstatně nižší (39 %) než u srovnávaných pacientů s NHL v minulosti (70-80 %). Možné vysvětlení tohoto lepšího profilu u pacientů s RA může souviset s absencí velké zátěže maligních CD20+ B buněk a z toho plynoucí buněčné lýzy u RA ve srovnání s NHL nebo s předléčením kortikosteroidy.

V průběhu 24týdenní studie bylo ze souboru hlášeno 11 závažných příhod, které byly obecně rovnoměrně rozloženy do všech čtyř léčebných skupin. Vyskytly se čtyři závažné infekce, z nichž jedna byla ve skupině léčené samotným metotrexátem (skupina A). Dva případy bronchopneumonie (z nichž jeden měl fatální následek) se vyskytly ve skupinách s rituximabem (B a C), ačkoli úmrtí nebylo zkoušejícím považováno za související s rituximabem, a to především z důvodu základní ischemické choroby srdeční pacienta a absence potvrzené diagnózy pneumonie. Celkově byly všechny tři režimy rituximabu dobře snášeny.

Průběžné kohortové údaje z této studie fáze II ukazují, že krátký indukční režim s rituximabem samotným nebo v kombinaci s metotrexátem nebo cyklofosfamidem přinesl podstatný klinický prospěch u pacientů s refrakterní RA. Úplné kohortové údaje budou včas oznámeny.

Další podpůrné údaje

Výsledky tří následných nezávislých otevřených studií21-23 se shodují s původními pozorováními a výsledky dvojitě zaslepené randomizované studie.

V jedné z nich21 bylo pět pacientů s aktivní RA, kteří splňovali diagnostická kritéria ACR a kteří nereagovali na předchozí léčbu zahrnující anti-TNFα terapii, léčeno rituximabem (375 mg/m2 v intravenózní infuzi) týdně po dobu čtyř týdnů. Na rozdíl od původní otevřené série18 nebyl současně podáván cyklofosfamid a vysoké dávky steroidů, ačkoli pacienti mohli podle potřeby současně užívat nízké dávky prednisolonu (5-7 mg/den) a NSAID a/nebo antimalarika. Po šesti měsících dosáhli tři pacienti odpovědi na úrovni ACR20 a jeden další pacient dosáhl odpovědi na úrovni ACR20 mezi 3. a 5. měsícem. Kromě toho došlo k výraznému a trvalému klinickému zlepšení u dvou z těchto pacientů, kteří dosáhli úrovně odpovědi ACR70, respektive ACR50 (obr. 2B).

Změny v B buňkách, RF a hladinách IgA, IgG a IgM v této sérii odpovídaly těm, které byly pozorovány v předchozí otevřené sérii,18 bez závažných nebo trvalých následků. Ačkoli je při tomto porovnávání dvou otevřených sérií třeba postupovat opatrně, v neposlední řadě proto, že výchozí hodnoty aktivity onemocnění mohly být odlišné (obr. 2Av obr. 2B), druhá studie21 poskytuje další důkaz, že B buňky mohou hrát roli v patogenezi RA a že rituximab spíše než cyklofosfamid a/nebo prednisolon je hnací silou této odpovědi, přinejmenším u části pacientů.

To, že tomu tak je, podporují dvě další otevřené studie u pacientů s refrakterní RA.22,23 V souboru 22 pacientů, který zahrnoval pět pacientů, o nichž referovali Edwards a Cambridge (2001)22 , byla pozorována klinicky významná odpověď rituximabu v celkových dávkách v rozmezí 300 až 1400 mg/ m2 s cyklofosfamidem a/nebo vysokou dávkou prednisolonu nebo bez nich, a to jak u samotného rituximabu, tak v kombinaci s cyklofosfamidem a/nebo steroidy, když celková dávka rituximabu byla >600 mg/m2. Toto pozorování podporuje předpoklad, že cyklofosfamid a vysoké dávky steroidů pravděpodobně nejsou výhradně zodpovědné za dosažení vysoké úrovně odpovědi pozorované při této kombinaci.

Průběžná zpráva o další malé sérii sedmi hodnotitelných pacientů s RA refrakterní na DMARDs a infliximab23 dále podporuje hypotézu, že B buňky zprostředkovávají patologii RA a že rituximab je slibnou látkou pro léčbu RA. Tito pacienti byli léčeni rituximabem (100 mg intravenózně v 1. týdnu, 375 mg/m2 ve 2. týdnu a 500 mg/m2 ve 3. a 4. týdnu) a sledováni po dobu průměrně pěti měsíců. U všech sedmi pacientů došlo ke zlepšení kloubního skóre a tři z nich splnili kritéria pro stupeň odpovědi ACR20. Absolutní hladiny B buněk se snížily osm týdnů po první infuzi, přičemž absolutní hladiny T buněk se významně nezměnily. V obou studiích byla léčba rituximabem dobře snášena a nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky přičitatelné léčbě. U menšiny pacientů, u nichž se vyskytly přechodné reakce související s infuzí, byla jejich závažnost mírná až středně závažná.

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.