Baklofen a syndrom spánkové apnoe: analýza VigiBase, farmakovigilanční databáze WHO

K redakci:

Baklofen je centrálně působící agonista kyseliny gama aminomáselné (GABA)-B, široce používaný při chronické spasticitě u neurologických poruch, dostupný v perorální a intratekální formě. V závislosti na závažnosti spasticity a toleranci zahrnuje standardní léčba denní perorální podávání 40-80 mg . Hlavními nežádoucími účinky hlášenými u baklofenu jsou sedace, ospalost, slabost, závratě a psychické poruchy . Podle depresivních účinků GABA na centrální nervový systém může baklofen také vyvolat nebo zhoršit poruchy dýchání ve spánku tím, že potlačí centrální ventilační podnět a/nebo zvýší obstrukci horních cest dýchacích. Jednorázová perorální nízká dávka baklofenu významně nezhoršila apnoicko-hypopnoický index (AHI) u populace se středně těžkou obstrukční spánkovou apnoí , ale bolusové intratekální podání léku zvýšilo centrální spánkovou apnoi (CSA) u pacientů s těžkou spasticitou .

V posledním desetiletí se ukázalo, že baklofen je klinicky účinný při léčbě závislosti na alkoholu. Byl naznačen účinek závislý na dávce při snižování denního příjmu alkoholu . Přestože randomizované kontrolované studie přinesly rozporuplné výsledky , v březnu 2014 francouzská agentura pro zdravotní bezpečnost povolila předepisování perorálního baklofenu v dávce až 300 mg den-1 k léčbě závislosti na alkoholu na základě licence „dočasného doporučení k použití“ .

V této souvislosti bylo prokázáno, že baklofen v dávce 200 mg den-1 iniciuje těžkou CSA s AHI 81,6 h-1 . Olivier a kol. navíc popsali sérii případů CSA připisovaných perorální léčbě baklofenem .

Pro zkoumání bezpečnostního signálu pro syndrom spánkové apnoe (SAS) související s baklofenem v rozsáhlé farmakovigilanční databázi jsme porovnali hlášení SAS u uživatelů baklofenu s uživateli jiných léků provedením analýzy disproporcionality v rámci databáze VigiBase v časovém rozmezí 47 let a v různých zemích.

VigiBase, globální databáze WHO pro hlášení jednotlivých případů bezpečnosti (ICSR), je vyvíjena a udržována od roku 1978 Uppsalským monitorovacím centrem (UMC), spolupracujícím centrem WHO pro farmakovigilanci. V červenci 2017 obsahovala více než 15 milionů ICSRs shromážděných ze 127 zemí. Většina hlášení pocházela z Evropy a Severní Ameriky a byla nahlášena zdravotnickými pracovníky, farmaceutickými společnostmi nebo pacienty. Obvykle obsahují informace o oznamovateli, charakteristiku pacienta (věk, pohlaví a anamnézu), klinický popis nežádoucího účinku (NÚ), jeho závažnost a vývoj, expozici léčivu s daty, dávkováním a indikací. Léčiva jsou klasifikována podle systému anatomicko-terapeuticko-chemické klasifikace. Kódování ADR se provádí pomocí dvou různých slovníků: WHO-Adverse Reaction Terms (WHO-ART) a Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) .

Z databáze VigiBase jsme extrahovali všechna ICSR s kódem MedDRA (verze 20.0) Preferred Terms „sleep apnoea syndrome“ související s baklofenem, zaznamenaná od 9. prosince 1970 do 30. července 2017. Byl použit de-duplikovaný soubor dat.

Vztah mezi užíváním baklofenu a výskytem ADR (tj. SAS) byl hodnocen výpočtem poměru hlášení šancí (ROR) spojeného s jeho 95% intervalem spolehlivosti (CI) ve studii případ-nepřípad ve srovnání s jinými léčivy. ROR byl vypočten podle následujícího vzorce : ROR=(a/c)/(b/d), přičemž a je počet případů SAS s baklofenem, b počet ADR jiných než SAS s baklofenem, c počet SAS se všemi ostatními léky v databázi VigiBase a d počet ADR se všemi ostatními léky v databázi VigiBase kromě SAS. Hodnota ROR >2 s počtem případů ≥5 byla považována za významnou . Naše sekundární analýzy studovaly rozdíly v míře hlášení v jednotlivých letech a zemích se stejným přístupem.

Z 15 083 681 případů ICSR hlášených do databáze VigiBase v období od prosince 1970 do července 2017 bylo 7459 (0,05 %) případů SAS. Mezi ADR s expozicí baklofenu bylo 50 případů SAS a 23 507 jiných nežádoucích účinků. Většina případů SAS připisovaných expozici baklofenu pocházela z Ameriky a Evropy (29, resp. 20) a byla hlášena po roce 2013 (86 %). Celkem 44 % pacientů s případy SAS souvisejícími s baklofenem bylo vystaveno také působení jiných léků, o nichž je známo, že vyvolávají nebo zhoršují poruchy dýchání ve spánku, jako jsou opioidy nebo benzodiazepiny .

Mezi zeměmi, které nahlásily alespoň pět případů, se poměr pohlaví a věku statisticky nelišil mezi USA (n=29) a Francií (n=16). Naopak indikace, způsob podání a dávkování byly velmi odlišné. Závislost na alkoholu (n=12) a poruchy příjmu potravy (n=3) byly hlášeny pouze ve Francii s průměrnou denní dávkou 125 mg perorálně, zatímco intratekální cesta byla hlášena hlavně v USA (n=23) s průměrnou denní dávkou 1,1 mg u chronické spasticity.

V červenci 2017 bylo užívání baklofenu spojeno s globálně zvýšeným hlášením SAS ve srovnání s jinými léky (ROR 4,32, n=50, 95% CI 3,27-5,71). ROR se pohyboval od 1,90 (n=29, 95% CI 1,32-2,74) v USA do 110,97 (n=16, 95% CI 62,40-197,33) ve Francii. Analýza kumulativního ROR SAS spojeného s baklofenem po jednotlivých letech je uvedena na obrázku 1. Farmakovigilanční signál se stal významným v roce 2014. Pokud je hodnota ROR >2 považována za významnou, pak je farmakovigilanční signál v USA sporný. Ve Francii je signál 50krát vyšší, a to od roku 2014, kdy byl hlášen první francouzský případ.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.