Míra relapsu akné a prediktory relapsu po léčbě perorálním izotretinoinem | Actas Dermo-Sifiliográficas

Úvod

Orální izotretinoin je nejúčinnější léčbou cystického akné. Od svého uvedení na trh před více než 30 lety1 si tento lék získává stále větší oblibu u pacientů i dermatologů po celém světě.

Užívání tohoto přípravku se rychle rozšířilo díky jeho účinnosti a důkazům, které poskytly široké předchozí zkušenosti. Například mezi lety 1992 a 2000 vzrostl počet předepsaných perorálních isotretinoinů ve Spojených státech o 250 %.2

I přes svou účinnost by isotretinoin neměl být považován za léčebný prostředek pro cystické akné, protože po přerušení léčby se často objevují nové léze (relapsy). Míra relapsů uváděná v různých studiích z celého světa se pohybuje od 10 % do 60 % v závislosti na použitých léčebných režimech a délce sledování (tabulka 1). Přestože byly identifikovány prediktivní faktory relapsu, důkazy nejsou jednoznačné a často si protiřečí.

Tabulka 1.

Míra relapsů po léčbě perorálním izotretinoinem podle mezinárodních studií.

Autoři Počet pacientů Relapse, %
Coloe J, et al.18 102 45
Borghi A, et al.17 150 9
Liu A, et al.23 405 23
Azoulay L, et al.10 17351 41
Quéreux G, et al.14 52 52
Al-Mutairi N, et al.24 117 49
Lehucher-Ceyrac D, et al.5 237 14 – 48
White GM, et al.13 179 61
Layton AM, et al.15 88 30 – 39
Stainforth JM, et al.16 299 17 – 23
Harms M, et al.4 86 15
Jones DH, et al.20 76 55

V roce 1982, byly hlášeny první případy recidivy u pacientů s akné po léčbě vysokými dávkami perorálního izotretinoinu (1mg/kg/d) s obnovením produkce mazu mazovými žlázami po 16 týdnech od ukončení léčby.3 Následně byly jako možné prediktivní faktory relapsu postulovány typ akné, místo lézí, věk, mužské pohlaví a denní dávka izotretinoinu a bylo zjištěno, že míra relapsu je vyšší při delším trvání sledování.3-5 Od roku 2000 začali vyšetřovatelé v různých zemích publikovat studie poukazující na vyšší míru relapsu a identifikovali další rizikové faktory relapsu, jako je celková terapeutická dávka izotretinoinu, délka trvání onemocnění, rodinná anamnéza akné a předchozí léčba topickými retinoidy.6

Cílem této studie bylo zjistit míru relapsu během prvních 2 let sledování po léčbě perorálním izotretinoinem u pacientů s cystickým akné a pokusit se identifikovat prediktivní faktory relapsu.

Materiál a metody

Studovali se pacienti se středně těžkým nebo těžkým cystickým akné, kterým byl předepsán perorální izotretinoin. Závažnost onemocnění byla definována jako středně těžká nebo těžká podle počtu zánětlivých lézí, což je kritérium běžně používané v našem centru (tabulka 2).7 Velikost vzorku byla vypočtena pro 95% CI a sílu 80 %. Podle výpočtu bylo zapotřebí 130 pacientů. Za předpokladu, že by se 5 % pacientů ztratilo ze sledování, protokol požadoval zařazení 137 pacientů.

Tabulka 2.

Klasifikace závažnosti cystického akné podle počtu zánětlivých lézí.

Klasifikace Papulopustulární léze Nodulární léze Klasifikace Papulopustulární léze Klasifikace
Mírné Málo (15) Méně než 5
Středně těžké Málo (15) nebo četné (15-30) Málo (5-10)
Silné Mnohočetné (15-30) nebo nepočetné (>30) Nepočetné (>10)

Studie zahrnovala pacienty s bydlištěm v městské oblasti Bogoty DC, Kolumbie, kteří byli zařazeni, pokud se v průběhu léčby účastnili plánovaných schůzek, dodržovali pokyny a ukončili léčbu po ukončení minimální celkové terapeutické dávky 120 mg/kg. Všichni pacienti poskytli informovaný souhlas.

Pacienti, kteří splnili kritéria pro zařazení, byli zařazeni v období od 31. července 2006 do 31. ledna 2008. Byli objednáni na schůzky každé 3 měsíce od okamžiku, kdy ukončili léčbu perorálním izotretinoinem. Při první kontrolní návštěvě jim ošetřující dermatolog předepsal udržovací léčbu lokálními retinoidy (adapalen 0,1 %, tretinoin 0,025 % nebo kyselina retinová 0,025 %); počáteční režim byl 2 noci týdně a frekvence aplikace se postupně zvyšovala v závislosti na toleranci retinoidu pacientem. Pacientkám byla rovněž předepsána perorální antikoncepce (cyproteron acetát 2,5 mg a ethinylestradiol 0,035 mg, chlormadinon acetát 2 mg a ethynylestradiol 0,03 mg) nebo spironolakton (100 mg/d).

Při každé kontrolní návštěvě byl počet pacientek s recidivou, jak je definováno v tabulce 3, porovnán s počtem pacientek bez recidivy, aby byla stanovena míra recidivy. Jednotlivé charakteristiky těch, u nichž došlo k recidivě, a rozdíly mezi nimi a těmi, kteří zůstali bez onemocnění, byly poté analyzovány podle proměnných uvedených v tabulce 3.

Tabulka 3.

Proměnné.

Proměnná Definice
Recidiva Více než 15 otevřených nebo uzavřených komedonů nebo kombinace obou nebo více než 15 papulopustulózních lézí, nebo 2 nebo více nodulocystických lézí
Pohlaví Muž nebo žena
Věk Rok
Rodinná anamnéza První-stupně
Závažnost akné Mírná, středně těžká, těžká
Historie předchozí léčby S topickým tretinoinem
Denní dávka 0.5-1mg/kg
Celková terapeutická dávka 120-150mg/kg
Udržovací léčba Topické retinoidy (muži a ženy)
Orální antikoncepce nebo spironolakton (ženy)

Počet relapsů byl vypočten jako hustota výskytu (počet nových relapsů na osobu-.čas) za účelem stanovení doby individuálního sledování a lepšího pochopení dynamického procesu, který je hnací silou skutečné míry relapsů. Byly vypočteny odpovídající CI.

Pro nominální proměnné byly použity proporce a Fisherův přesný test ke zjištění, zda existuje souvislost. V případě ordinálních proměnných byly v případě potřeby použity proporce a mediány. Pokud byly spojité proměnné rozděleny normálně, byl použit t test; v opačném případě byl použit neparametrický logaritmický test. Pro srovnání pacientů s relapsem a bez relapsu byly vypočteny míry asociace (relativní riziko a poměr rizik) s jejich příslušnými CI a hodnotami P.

Každá proměnná byla analyzována v bivariačním modelu a multivariačním modelu pomocí Coxovy regrese. Hladina významnosti pro testování hypotéz byla .05, to znamená, že asociace byla považována za významnou, pokud P≤.05.

Studie byla schválena příslušnou etickou komisí. Jednalo se o studii s minimálním rizikem v souladu s rezolucí 8430/93 Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb platnou v Kolumbii.8 Studie byla provedena v souladu s principy Helsinské deklarace pro klinický výzkum na lidech.9

Výsledky

Studie zahrnovala 142 pacientů, kteří pokračovali ve sledování až do relapsu nebo po dobu 24 měsíců po ukončení léčby perorálním isotretinoinem, podle toho, co nastalo dříve. Sedmdesát devět z těchto pacientů (56 %) byli muži a průměrný věk (SD) byl 20 (4,7) let (rozmezí 13-37 let). Padesát procent vzorku bylo ve věku 18-23 let.

Bylo hlášeno 37 relapsů. S přihlédnutím k individuální délce sledování každého subjektu byl celkový počet pacientských let sledování 242. Z pacientů bez recidivy mělo 90 % (94/105) dobu sledování 24 měsíců; zbývajících 10 % (11/105) absolvovalo dobu sledování mezi 16 a 23 měsíci. Skupina 37 pacientů s relapsem dokončila dobu sledování mezi 3 a 24 měsíci.

Počet relapsů byl 15 relapsů na 100 osoboroků, to znamená, že na každých 100 osoboroků sledování by se očekávalo 15 nových relapsů (95% CI, 11-21 relapsů).

Přežití bylo analyzováno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, která umožnila vypočítat pravděpodobnost výskytu příhody v závislosti na době sledování. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky analýzy přežití a na obrázku 1 je znázorněna pravděpodobnost relapsu v závislosti na čase.

Tabulka 4.

Kaplan-Meierova funkce přežití.

Doba sledování, mo Pacienti ve sledování, n Příhoda (relaps) Ztráta na sledování Pravděpodobnost, že v tomto období nedojde k relapsu Pravděpodobnost relapsu v tomto období Pravděpodobnost relapsu v tomto období (95% CI)
1-3 142 1 1 .992 .007 .001-.049
4-6 140 8 0 .936 .063 .033-.119
7-9 132 9 0 .872 .127 .082-.194
10-12 123 8 0 .815 .184 .129-.258
13-16 115 0 1 .815 .184 .129-.258
17 114 0 1 .815 .184 .129-.258
18 113 7 2 .765 .234 .173-.314
19 104 0 1 .765 .234 .173-.314
20-21 103 0 2 .765 .234 .173-.314
22 101 0 2 .765 .234 .173-.314
23 99 0 1 .765 .234 .173-.314
24 98 4 .733 .266 .200-.348

Obrázek 1.

Pravděpodobnost recidivy v průběhu času. Kaplan-Meierovy křivky.

(0,08MB).

Bivariační analýzaRecidiva versus věk

Průměrný věk (21 let) byl stejný u pacientů, u kterých došlo k recidivě, i u těch, u kterých k ní nedošlo (P=.7 pro rozdíl průměrů a P=,9 pro rozdíl mediánů)

Recidiva versus denní dávka

Průměrná denní dávka byla 0,41mg/kg/d u pacientů s relapsem a 0.39mg/kg/d ve skupině bez relapsu.

Relaps versus celková terapeutická dávka

Průměrná celková terapeutická dávka byla 138mg/kg u pacientů s relapsem a 144mg/kg ve skupině bez relapsu.

Tabulka 5 uvádí bivariační analýzu ostatních studovaných proměnných.

Tabulka 5.

Rizikové faktory pro relaps: Bivariační analýza.

Proměnná Celkem, n Relapse, n Relapse, % Relativní riziko 95% CI P
Mužské pohlaví 79 26 32 1.8 1,01-3,50 .037
Rodinná anamnéza 109 30 27 1,29 0,62-2,67 .46
Těžké akné 98 26 26 0,94 0,51-1,73 .84
Předchozí lokální tretinoin 14 6 42 1,7 0,89-3.48 .13
Denní dávka 0,5mg/kg 111 30 27 1,2 0.6-2,4 .6
Topická léčba (udržovací) 131 26 19 0.19 0,14-0,27 .001
Antiandrogen (udržovací) 57 8 14 0,28 0,1-0,78 .027

Konstrukce modelu s prediktivními faktory pro relaps

V modelu zkonstruovaném pro predikci relapsů byly získány významné výsledky pro pohlaví (poměr rizik, 2,3; 95% CI, 1,02-5,2; P = .043) a lokální udržovací léčbu (poměr rizik, 0,68; 95% CI, 0.6-0,77; P = .001) (tabulka 6).

Tabulka 6.

Prediktivní faktory pro relaps v multivariační analýze (Coxova regrese).

Proměnná Poměr ohrožení 95% CI P
Pohlaví 2.3 1,03-5,23 .043
Udržovací léčba lokálními retinoidy 0,68 0,60-0,77 .001

Diskuse

Po zveřejnění prvních studií hlásících relaps po léčbě akné perorálním izotretinoinem3 se diskutovalo o tom, zda faktory, které podporují relaps, souvisejí s jednotlivými pacienty nebo s léčebným režimem. Dosud dostupné informace jsou rozporuplné, pravděpodobně proto, že studie s údaji o relapsu nejsou srovnatelné kvůli velkým rozdílům v kritériích zařazení, léčebném režimu, definici relapsu a délce sledování.

Kohorta v této studii byla dynamická, to znamená, že pacienti vstupovali do studie a opouštěli ji v různých časových bodech. Vypočítali jsme, že na každých 100 pacientských let sledování lze očekávat 15 relapsů, což je míra podobná některým údajům uváděným v literatuře (tabulka 1).

V naší studii prodělalo relaps 32 % mužů (26/79) ve srovnání se 17 % žen (11/63). Mužské pohlaví bylo prognostickým faktorem relapsu, jak bylo uvedeno v předchozích studiích,4,5,10 možná kvůli antiandrogenní léčbě předepsané ženám v tomto souboru. Přítomnost hyperandrogenismu, stejně jako jiných endokrinních poruch,11 byla rovněž spojena s terapeutickým selháním perorálního izotretinoinu.12

Věk pacienta při zahájení léčby perorálním izotretinoinem byl hlášen jako prognostický faktor relapsu, přičemž větší riziko bylo zjištěno u pacientů, kteří začali léčbu ve věku pod 15,4 16,10 18,13 nebo 20 let.14 V naší studii nebyl věk statisticky významným prediktivním faktorem.

Quéreux et al.14 došli k závěru, že rodinná anamnéza akné je prediktivním faktorem relapsu. V našem souboru jsme nezjistili žádný významný pozitivní ani negativní vztah mezi relapsem a rodinnou anamnézou akné (tabulka 5).

Dalším často popisovaným prediktivním faktorem je závažnost akné.5,15,16 V naší studii jsme však nezjistili žádný statistický ani epidemiologický vztah mezi závažností a relapsem. Možné zkreslení analýzy této proměnné spočívá v tom, že jsme nepoužili validovanou stupnici pro klasifikaci závažnosti onemocnění.

Anamnéza předchozí léčby lokálním tretinoinem, kterou navrhují Quéreux et al.14 jako prediktivní faktor relapsu, může souviset se zavádějícími proměnnými, jako je závažnost onemocnění, protože je pravděpodobné, že osoby s těžkou formou akné mají v anamnéze předchozí konzultaci a předepsání topických retinoidů před zahájením léčby perorálním izotretinoinem.

Topická udržovací léčba retinoidy byla v naší studii nejdůležitějším ochranným faktorem. Nedávná studie, která brala v úvahu udržovací léčbu topickými retinoidy, uváděla velmi nízkou míru relapsu (9 %) během prvního roku po ukončení perorálního izotretinoinu, přestože byly použity nízké dávky tohoto léku.17 Podle našich výsledků byla míra relapsu 19 % (26/131) u pacientů, kteří pokračovali v topické udržovací léčbě retinoidy, ale 100 % (11/11) u těch, kteří udržovací léčbu přerušili. Udržovací léčba lokálním retinoidem byla tedy protektivním faktorem. Za každý další měsíc topické udržovací terapie byla pravděpodobnost vyhnutí se relapsu o 32 % nižší (95% CI, 23-40 %). Pravidelné užívání topických retinoidů během prvních 2 let po ukončení léčby perorálním izotretinoinem bylo tedy ochranným faktorem proti relapsu se statisticky významnými výsledky (tabulka 6).

Udržovací léčba perorálními kontraceptivy nebo spironolaktonem také pomáhá předcházet relapsu u žen. Bylo hlášeno, že selhání kontroly hormonální nerovnováhy u žen s akné může být predisponujícím faktorem k terapeutickému selhání během léčby perorálním izotretinoinem5; dosud však antiandrogenní léčba nebyla považována za ochranný faktor. V naší studii bylo relativní riziko relapsu 0,28 u žen, které po ukončení léčby perorálním izotretinoinem užívaly antiandrogenní terapii, ve srovnání s těmi, které ji neužívaly; u žen, které žádnou takovou terapii neužívaly, bylo tedy riziko relapsu 3,5krát vyšší. Toto zjištění naznačuje, že užívání udržovací antiandrogenní terapie je u žen protektivním faktorem relapsu, a to se statisticky významnými výsledky.

V roce 1993 Layton a spol.15 zjistili, že užívání suboptimálních dávek, nižších než 120 mg/kg, je prediktivním faktorem relapsu. Pacienti, kteří tuto minimální dávku neužívali, byli z naší studie vyloučeni. Nebyl však pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi průměrnou celkovou terapeutickou dávkou užívanou pacienty, u nichž došlo k relapsu, a těmi, u nichž k relapsu nedošlo. Coloe et al.18 rovněž zjistili, že celková terapeutická dávka izotretinoinu neměla žádný vztah k relapsu 1 rok po ukončení léčby.

Souvislost mezi relapsem a nízkými denními dávkami perorálního izotretinoinu naznačili White et al.13 u pacientů, kteří dostávali méně než 1mg/kg/d, a Layton et al.15 Leyden19 a Jones a Cunliffe20 u pacientů, kteří dostávali méně než 0,5mg/kg/den. Přestože průměrná denní dávka užívaná pacienty v naší studii byla 0,41mg/kg/d, míra relapsu u těch, kteří dostávali léčbu dávkami nižšími než 0,5mg/kg/d, byla podobná jako u pacientů, kteří dostávali dávky vyšší než 0,5mg/kg/d (tabulka 5). Nezjistili jsme souvislost mezi užíváním dávky nižší než 0,5mg/kg/d a relapsem, což je v souladu se 3 nedávnými studiemi, ve kterých byla míra relapsu podobná u pacientů, kteří užívali vysoké dávky (>0,5mg/kg/d) a nízké dávky (0,25-0,4mg/kg/d).17,21,22

Závěrem lze říci, že incidence relapsu u pacientů s cystickým akné po prvním cyklu léčby perorálním izotretinoinem je 15 příhod na 100 osoboroků sledování. Tento výskyt je pro naši populaci považován za vysoký a podobný výskytu uváděnému v jiných studiích. Sledování 142 pacientů v naší studii lze prodloužit na dobu delší než 2 roky, aby bylo možné porovnat současné výsledky s výsledky získanými po 5 letech nebo později.

Ze všech proměnných analyzovaných v naší studii lze za jasný prediktivní faktor relapsu považovat pouze mužské pohlaví. Tato zjištění naznačují, že může existovat individuální náchylnost, kterou zatím neznáme a která určuje odpověď na léčbu a predispozici k relapsu, nezávisle na námi studovaných proměnných.

Udržovací léčba lokálním retinoidem, aplikovaným pravidelně po dobu prvních 2 let po ukončení léčby perorálním izotretinoinem, a perorální antiandrogenní léčba u žen byly 2 klíčové ochranné faktory pro snížení míry relapsu.

Znalost výše popsaných faktorů by mohla být prvním krokem k navržení nových strategií ke snížení rizika relapsu během sledování těchto pacientů.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Vyjádření autorů je uvedeno v příloze.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.