Míra relapsu akné a prediktory relapsu po léčbě perorálním izotretinoinem | Actas Dermo-Sifiliográficas

V roce 1982, byly hlášeny první případy recidivy u pacientů s akné po léčbě vysokými dávkami perorálního izotretinoinu (1mg/kg/d) s obnovením produkce mazu mazovými žlázami po 16 týdnech od ukončení léčby.3 Následně byly jako možné prediktivní faktory relapsu postulovány typ akné, místo lézí, věk, mužské pohlaví a denní dávka izotretinoinu a bylo zjištěno, že míra relapsu je vyšší při delším trvání sledování.3-5 Od roku 2000 začali vyšetřovatelé v různých zemích publikovat studie poukazující na vyšší míru relapsu a identifikovali další rizikové faktory relapsu, jako je celková terapeutická dávka izotretinoinu, délka trvání onemocnění, rodinná anamnéza akné a předchozí léčba topickými retinoidy.6

Cílem této studie bylo zjistit míru relapsu během prvních 2 let sledování po léčbě perorálním izotretinoinem u pacientů s cystickým akné a pokusit se identifikovat prediktivní faktory relapsu.

Materiál a metody

Studovali se pacienti se středně těžkým nebo těžkým cystickým akné, kterým byl předepsán perorální izotretinoin. Závažnost onemocnění byla definována jako středně těžká nebo těžká podle počtu zánětlivých lézí, což je kritérium běžně používané v našem centru (tabulka 2).7 Velikost vzorku byla vypočtena pro 95% CI a sílu 80 %. Podle výpočtu bylo zapotřebí 130 pacientů. Za předpokladu, že by se 5 % pacientů ztratilo ze sledování, protokol požadoval zařazení 137 pacientů.

Bivariační analýzaRecidiva versus věk

Průměrný věk (21 let) byl stejný u pacientů, u kterých došlo k recidivě, i u těch, u kterých k ní nedošlo (P=.7 pro rozdíl průměrů a P=,9 pro rozdíl mediánů)

Recidiva versus denní dávka

Průměrná denní dávka byla 0,41mg/kg/d u pacientů s relapsem a 0.39mg/kg/d ve skupině bez relapsu.

Relaps versus celková terapeutická dávka

Průměrná celková terapeutická dávka byla 138mg/kg u pacientů s relapsem a 144mg/kg ve skupině bez relapsu.

Tabulka 5 uvádí bivariační analýzu ostatních studovaných proměnných.

Diskuse

Po zveřejnění prvních studií hlásících relaps po léčbě akné perorálním izotretinoinem3 se diskutovalo o tom, zda faktory, které podporují relaps, souvisejí s jednotlivými pacienty nebo s léčebným režimem. Dosud dostupné informace jsou rozporuplné, pravděpodobně proto, že studie s údaji o relapsu nejsou srovnatelné kvůli velkým rozdílům v kritériích zařazení, léčebném režimu, definici relapsu a délce sledování.

Kohorta v této studii byla dynamická, to znamená, že pacienti vstupovali do studie a opouštěli ji v různých časových bodech. Vypočítali jsme, že na každých 100 pacientských let sledování lze očekávat 15 relapsů, což je míra podobná některým údajům uváděným v literatuře (tabulka 1).

V naší studii prodělalo relaps 32 % mužů (26/79) ve srovnání se 17 % žen (11/63). Mužské pohlaví bylo prognostickým faktorem relapsu, jak bylo uvedeno v předchozích studiích,4,5,10 možná kvůli antiandrogenní léčbě předepsané ženám v tomto souboru. Přítomnost hyperandrogenismu, stejně jako jiných endokrinních poruch,11 byla rovněž spojena s terapeutickým selháním perorálního izotretinoinu.12

Věk pacienta při zahájení léčby perorálním izotretinoinem byl hlášen jako prognostický faktor relapsu, přičemž větší riziko bylo zjištěno u pacientů, kteří začali léčbu ve věku pod 15,4 16,10 18,13 nebo 20 let.14 V naší studii nebyl věk statisticky významným prediktivním faktorem.

Quéreux et al.14 došli k závěru, že rodinná anamnéza akné je prediktivním faktorem relapsu. V našem souboru jsme nezjistili žádný významný pozitivní ani negativní vztah mezi relapsem a rodinnou anamnézou akné (tabulka 5).

Dalším často popisovaným prediktivním faktorem je závažnost akné.5,15,16 V naší studii jsme však nezjistili žádný statistický ani epidemiologický vztah mezi závažností a relapsem. Možné zkreslení analýzy této proměnné spočívá v tom, že jsme nepoužili validovanou stupnici pro klasifikaci závažnosti onemocnění.

Anamnéza předchozí léčby lokálním tretinoinem, kterou navrhují Quéreux et al.14 jako prediktivní faktor relapsu, může souviset se zavádějícími proměnnými, jako je závažnost onemocnění, protože je pravděpodobné, že osoby s těžkou formou akné mají v anamnéze předchozí konzultaci a předepsání topických retinoidů před zahájením léčby perorálním izotretinoinem.

Topická udržovací léčba retinoidy byla v naší studii nejdůležitějším ochranným faktorem. Nedávná studie, která brala v úvahu udržovací léčbu topickými retinoidy, uváděla velmi nízkou míru relapsu (9 %) během prvního roku po ukončení perorálního izotretinoinu, přestože byly použity nízké dávky tohoto léku.17 Podle našich výsledků byla míra relapsu 19 % (26/131) u pacientů, kteří pokračovali v topické udržovací léčbě retinoidy, ale 100 % (11/11) u těch, kteří udržovací léčbu přerušili. Udržovací léčba lokálním retinoidem byla tedy protektivním faktorem. Za každý další měsíc topické udržovací terapie byla pravděpodobnost vyhnutí se relapsu o 32 % nižší (95% CI, 23-40 %). Pravidelné užívání topických retinoidů během prvních 2 let po ukončení léčby perorálním izotretinoinem bylo tedy ochranným faktorem proti relapsu se statisticky významnými výsledky (tabulka 6).

Udržovací léčba perorálními kontraceptivy nebo spironolaktonem také pomáhá předcházet relapsu u žen. Bylo hlášeno, že selhání kontroly hormonální nerovnováhy u žen s akné může být predisponujícím faktorem k terapeutickému selhání během léčby perorálním izotretinoinem5; dosud však antiandrogenní léčba nebyla považována za ochranný faktor. V naší studii bylo relativní riziko relapsu 0,28 u žen, které po ukončení léčby perorálním izotretinoinem užívaly antiandrogenní terapii, ve srovnání s těmi, které ji neužívaly; u žen, které žádnou takovou terapii neužívaly, bylo tedy riziko relapsu 3,5krát vyšší. Toto zjištění naznačuje, že užívání udržovací antiandrogenní terapie je u žen protektivním faktorem relapsu, a to se statisticky významnými výsledky.

V roce 1993 Layton a spol.15 zjistili, že užívání suboptimálních dávek, nižších než 120 mg/kg, je prediktivním faktorem relapsu. Pacienti, kteří tuto minimální dávku neužívali, byli z naší studie vyloučeni. Nebyl však pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi průměrnou celkovou terapeutickou dávkou užívanou pacienty, u nichž došlo k relapsu, a těmi, u nichž k relapsu nedošlo. Coloe et al.18 rovněž zjistili, že celková terapeutická dávka izotretinoinu neměla žádný vztah k relapsu 1 rok po ukončení léčby.

Souvislost mezi relapsem a nízkými denními dávkami perorálního izotretinoinu naznačili White et al.13 u pacientů, kteří dostávali méně než 1mg/kg/d, a Layton et al.15 Leyden19 a Jones a Cunliffe20 u pacientů, kteří dostávali méně než 0,5mg/kg/den. Přestože průměrná denní dávka užívaná pacienty v naší studii byla 0,41mg/kg/d, míra relapsu u těch, kteří dostávali léčbu dávkami nižšími než 0,5mg/kg/d, byla podobná jako u pacientů, kteří dostávali dávky vyšší než 0,5mg/kg/d (tabulka 5). Nezjistili jsme souvislost mezi užíváním dávky nižší než 0,5mg/kg/d a relapsem, což je v souladu se 3 nedávnými studiemi, ve kterých byla míra relapsu podobná u pacientů, kteří užívali vysoké dávky (>0,5mg/kg/d) a nízké dávky (0,25-0,4mg/kg/d).17,21,22

Závěrem lze říci, že incidence relapsu u pacientů s cystickým akné po prvním cyklu léčby perorálním izotretinoinem je 15 příhod na 100 osoboroků sledování. Tento výskyt je pro naši populaci považován za vysoký a podobný výskytu uváděnému v jiných studiích. Sledování 142 pacientů v naší studii lze prodloužit na dobu delší než 2 roky, aby bylo možné porovnat současné výsledky s výsledky získanými po 5 letech nebo později.

Ze všech proměnných analyzovaných v naší studii lze za jasný prediktivní faktor relapsu považovat pouze mužské pohlaví. Tato zjištění naznačují, že může existovat individuální náchylnost, kterou zatím neznáme a která určuje odpověď na léčbu a predispozici k relapsu, nezávisle na námi studovaných proměnných.

Udržovací léčba lokálním retinoidem, aplikovaným pravidelně po dobu prvních 2 let po ukončení léčby perorálním izotretinoinem, a perorální antiandrogenní léčba u žen byly 2 klíčové ochranné faktory pro snížení míry relapsu.

Znalost výše popsaných faktorů by mohla být prvním krokem k navržení nových strategií ke snížení rizika relapsu během sledování těchto pacientů.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Vyjádření autorů je uvedeno v příloze.