PMC

Diskuse

Ačkoli je k dispozici jen málo dostatečně kontrolovaných studií , verapamil je doporučován off-label jako lék první volby pro profylaxi CH Francouzskou společností pro bolesti hlavy (s nízkou úrovní důkazů, úroveň B) a EFNS (Evropská federace neurologických společností, úroveň A) . Často a bez jakékoli dvojitě zaslepené studie proti placebu (jediná dávka, která prokázala svou účinnost ve dvojitě zaslepené studii proti placebu, je 360 mg denně ) se off-label používají denní dávky verapamilu >480 mg (a až 1200 mg denně), které jsou považovány za dobře snášené a bezpečné , zatímco obvyklá doporučená dávka na štítku je 240 mg denně (s maximem 360 mg denně) u hypertenze . Bussone a kol. publikovali v roce 1990 studii srovnávající verapamil 360 mg denně po dobu 8 týdnů s lithiem 900 mg denně ve studii Americké neurologické akademie (AAN) třídy II. Této zkřížené studie se zúčastnilo 30 pacientů s chronickou CH a výsledky zahrnovaly intenzitu, frekvenci a trvání záchvatů během zkušebního období. Celkem 50 % pacientů ve skupině s verapamilem a 37 % pacientů ve skupině s lithiem zaznamenalo zlepšení indexu bolesti hlavy ve srovnání s náběhovým obdobím (p < 0,01). Leone a kol. studovali verapamil v dávce 360 mg denně oproti placebu po dobu 2 týdnů u 30 pacientů ve studii AAN třídy III. Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení frekvence záchvatů za týden. Bylo zjištěno, že verapamil je lepší než placebo. U pacientů užívajících verapamil se vyskytlo 0,6 záchvatu denně ve srovnání s 1,65 záchvatu denně ve skupině užívající placebo (p < 0,001). Byly hlášeny pouze nezávažné nežádoucí účinky. S ohledem na tyto dvě studie se verapamil jeví jako velmi účinná léčba pro léčbu bolesti u CH.

Mechanismy účinku verapamilu u CH nejsou zcela známy. Stejně tak není objasněna patogeneze CH. Zpočátku byla vyslovena hypotéza o vaskulární genezi, a proto se verapamil zdál být v této souvislosti zajímavý . Nyní se tato hypotéza zdá být zastaralá a přesný způsob účinku verapamilu při tlumení bolesti u CH není jasný. Verapamil je fenylalkylaminový derivát, který uplatňuje svůj kalciový antagonistický účinek zásahem do pomalých kalciových kanálů, a tím moduluje tok kalcia přes buněčné membrány . Další pozorování naznačila, že antagonisté vápníku působí mechanismem, který není pouze cévní. U skupin pacientů s CH a migrénou byly při léčbě antagonisty vápníku sledovány změny v regionálním mozkovém průtoku a cerebrovaskulární odpovědi na různé podněty . Výsledky ukázaly, že verapamil byl při léčbě CH účinnější než ostatní antagonisté vápníku, ale vyvolával minimální změny v mozkové cirkulaci, které byly v každém případě menší než změny vyvolané jinými léky s antagonisty vápníku. Tato slabá korelace mezi vaskulárními účinky a klinickou účinností naznačuje, že mozkové cévní řečiště nemusí být hlavním místem účinku verapamilu v profylaxi CH. Další studie naznačily, že verapamil je schopen modulovat centrální neuronální aktivitu několika mechanismy: může ovlivňovat muskarinové , serotoninergní , dopaminergní a noradrenergní receptory , může také ovlivňovat hypotalamické a noradrenergní funkce . Ze všech mozkových přenašečových systémů je na verapamil zvláště citlivý opiátový systém. Pokud je lék podáván ve vysokých dávkách, je schopen modifikovat analgetický účinek morfinu. Mohl by také modulovat inhibiční účinek, který mají hypotalamické peptidy na morfinem navozenou analgezii, a zdá se, že je schopen obnovit správnou funkci analgetického systému v přítomnosti nadbytku těchto hypotalamických peptidů – tento účinek lék uplatňuje po krátké době latence .

I přes nepopiratelnou účinnost verapamilu v prevenci CH by se však neměly přehlížet srdeční nežádoucí účinky. V nedávné studii Lanteri-Minet a kol (tabulka 1) přezkoumali 29 pacientů s CH, kteří užívali 720 mg nebo více verapamilu denně . U jedenácti pacientů (38 %) byly zjištěny EKG abnormality s bradykardií (n = 7), atrio-ventrikulární blokádou prvního stupně (n = 2), atrio-ventrikulární blokádou druhého stupně (n = 1) a atrio-ventrikulární blokádou třetího stupně (n = 1) . Změny EKG byly považovány za závažnou kardiální nežádoucí příhodu u čtyř pacientů (14 %). Autoři nezjistili žádný významný prediktivní faktor kromě dávky verapamilu. Kardiální závažné nežádoucí příhody se skutečně týkaly pacientů užívajících průměrnou velmi vysokou denní dávku verapamilu 990 ± 315 mg. Nástup srdečních závažných nežádoucích příhod mohl být opožděn (u tří pacientů se srdeční závažné nežádoucí příhody vyskytly 72, 71 a 24 měsíců po dosažení velmi vysoké dávky). Cohen a kol. provedli audit EKG abnormalit u 217 pacientů s CH na léčbě verapamilem v průměrné dávce 512 mg denně (tab. 1). Z 217 pacientů bylo EKG dostupné pouze u 128 pacientů (59 %). Třináct pacientů mělo atrio-ventrikulární blokádu prvního stupně, čtyři pacienti měli junkční rytmus a jeden atrio-ventrikulární blokádu druhého stupně. Bradykardie <60 tepů za minutu byla zaznamenána u 39 pacientů. U osmi pacientů došlo k prodloužení PR intervalu, ale ne na >0,2 s. Autoři dospěli k závěru, že vysoké dávky verapamilu jsou spojeny s častými závažnými kardiálními následky (odhaduje se, že u jednoho z pěti) a že značný počet pacientů neměl doporučené monitorování EKG. Toto monitorování EKG se zdá být důležité zejména proto, že i při stabilní dávce mohou časem vzniknout významné EKG abnormality. V návaznosti na publikace týkající se EKG abnormalit se vyvinula doporučení pro titraci verapamilu. Nedávno byla navržena počáteční dávka verapamilu 80 mg třikrát denně, která se každý týden zvyšuje o 80 mg až do dosažení dávky 480 mg denně. Po překročení dávky 480 mg se doporučuje zvyšování denní dávky o 80 mg každých 15 dní, aby docházelo ke konzistentnímu poklesu při zvyšování dávek . Jiné týmy nabízejí rychlejší titraci u pacientů s více než dvěma záchvaty denně, kdy se začíná dávkou 120 mg dvakrát denně a denní dávka se zvyšuje o 120 mg každých 48 h .

Tabulka 1

Nežádoucí srdeční příhody při užívání vysokých dávek verapamilu

Lanteri-Minet et al. Cohen et al.
Počet pacientů 29 217
Průměrná dávka verapamilu, mg/den 877 512
Počet dostupných EKG (%) 29 (100 %) 128 (59 %)
Počet abnormalit EKG (%) 15 (52 %) 57 (44 %)
Typ abnormalit (%) Bradykardie: 7 (24 %)
AV blokáda prvního stupně: 2 (7 %)
AV blokáda druhého stupně: 1 (3 %)
AV blok třetího stupně: 1 (3 %)
Funkční rytmus: 4 (14 %)
Bradykardie: 39 (30 %)
AV blok prvního stupně: 13 (10 %)
AV blok druhého stupně: 1 (1 %)
AV blok třetího stupně: 0 (0 %)
Funkční rytmus: (3 %)

AV atrio-ventrikulární, EKG elektrokardiogram

Všechny tyto výsledky ukazují, že vysoké dávky verapamilu používané při CH nemusí být tak dobře tolerovány, jak se předpokládá, a v praxi by se mohly vyskytnout závažné srdeční nežádoucí účinky. Vzhledem k častému používání vysokých denních dávek je při léčbě pacientů s CH léčených verapamilem nezbytné hodnocení srdeční bezpečnosti se systematickým monitorováním EKG, zejména u starších pacientů, u nichž je vyšší riziko poruch srdečního vedení . V každodenní praxi se toto doporučení zřejmě systematicky neuplatňuje . Naše práce zdůrazňuje potřebu systematického EKG vyšetření před zahájením léčby verapamilem za účelem screeningu absolutních (např. atrio-ventrikulární blokáda vysokého stupně nebo sick sinus syndrom u pacientů bez trvalého kardiostimulátoru) a relativních (např. atrio-ventrikulární blokáda prvního stupně) kontraindikací verapamilu a každoroční kontroly EKG spolu s návštěvou kardiologa z důvodu rizika opožděných závažných kardiálních nežádoucích příhod . Jako rozumné se může jevit také provedení alespoň jedné transhrudní echokardiografie před zahájením léčby verapamilem (zejména u vysokých dávek) za účelem posouzení ejekční frakce levé komory. V případě „kardiologického“ užívání verapamilu doporučují guidelines Evropské kardiologické společnosti provést před zahájením užívání verapamilu echografii. Verapamil je totiž silně negativně inotropní látka, která by mohla vyvolat kardiogenní šok v případě systolického srdečního selhání nebo v případě dobrovolné otravy . Tato doporučení se zdá být o to důležitější dodržovat, pokud je pacient starý nebo má významné kardiovaskulární komorbidity. Vzhledem k literárním údajům a francouzské databázi farmakovigilance se totiž zdá, že pacienti se závažnými kardiálními nežádoucími účinky jsou nejstarší.

Verapamil je metabolizován cytochromem P450 (CYP) 3A4 na neaktivní a na aktivní metabolity , z nichž nejdůležitější je norverapamil, který je méně kardiotoxický než jeho mateřská sloučenina . Induktory a inhibitory CYP 3A4 proto pravděpodobně vedou ke snížení, resp. zvýšení plazmatických hladin verapamilu . Současná medikace jinými léky indikovanými při CH, jako jsou triptany, prednisolon nebo ergotamin, které jsou rovněž metabolizovány CYP 3A4, by mohla vyvolat lékovou interakci s verapamilem . Verapamil je také sondovým inhibitorem transportéru P-glykoproteinu (P-gp). P-gp se nachází v celém těle, včetně gastrointestinálního traktu, kde může přímo omezovat perorální absorpci léčiv . Předchozí studie prokázaly, že krátkodobé podávání obvyklé dávky verapamilu inhibuje střevní P-gp, zatímco dlouhodobé podávání obvyklé dávky může indukovat expresi P-gp . Současná medikace prednisolonem, který je rovněž transportován P-gp, proto může vyvolat lékovou interakci s verapamilem . Je důležité poznamenat, že vliv vysokých dávek verapamilu na expresi P-gp a CYP 3A4 nebyl nikdy studován, ale lze předpokládat významný vliv na perorální biologickou dostupnost ko-medikace. Vezměte na vědomí, že v případě i dočasné společné medikace s induktory/inhibitory CYP 3A4 nebo P-gp bude nutné provést EKG. Další důležitou koemedikací je koprecepce lithia. Lithium je skutečně dostupná léčba CH podporovaná mezinárodními terapeutickými pokyny , ale lithium je také dobře známý lék, který může vyvolat bradykardii, sick-sinus syndrom a atrio-ventrikulární blokádu, zejména v případech intoxikace . A konečně, off-label použití léku je stále vysoce rizikovou praxí. V tomto případě je však použití vysokých dávek verapamilu obzvláště rizikovou praxí, protože vystavuje pacienty závažným kardiálním nežádoucím účinkům (abnormality EKG) a riziku závažných lékových interakcí.

Nakonec je politováníhodné, že v klinických studiích a v případech hlášených ve francouzské databázi farmakovigilance nebylo dosaženo žádného potvrzujícího vyšetření léku v krvi. Terapeutické plazmatické hladiny verapamilu jsou 0,20-0,35 µg/ml, s toxickou koncentrací při hodnotách přesahujících 9 µg/ml . Potvrzující test by umožnil ověřit souvislost mezi vysokými dávkami verapamilu a výskytem závažných srdečních nežádoucích účinků, mohl by pomoci klinickým lékařům vyhnout se „toxickým“ dávkám a mohl by také informovat o zvyšování dávky verapamilu bez dosažení prahu toxicity.

Naše doporučení jsou v souladu s doporučeními, která nedávno zveřejnila Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), která nedávno přehodnotila poměr přínosů a rizik vysokých dávek verapamilu používaných v prevenci CH . Tato komise vydala kladné stanovisko ke stanovení dočasného doporučeného použití verapamilu podávaného perorálně při profylaktické léčbě CH v závislosti na přísném dodržování postupů sledování uvedených v protokolu o dočasném doporučeném použití. Komise rovněž doporučuje, aby před zahájením léčby verapamilem bylo provedeno EKG a vyžádáno stanovisko kardiologa a aby bylo provedeno nové EKG při přidání nebo vysazení jakéhokoli léku, který by mohl ovlivnit plazmatické koncentrace verapamilu v rámci lékové interakce. Francouzská společnost pro bolesti hlavy také nedávno zveřejnila oficiální pokyny týkající se titračního protokolu verapamilu a absolutní nutnosti přísného monitorování EKG. Směrnice Francouzské společnosti pro bolesti hlavy se také zdají být zdrženlivější než směrnice EFNS, pokud jde o úroveň doporučení verapamilu používaného u CH .

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.