B-cellebehandling af reumatoid arthritis: Annals of the Rheumatic Diseases

KLINISK ERFARING MED RITUXIMAB I RA

Førstegangsrapporter og åben undersøgelse

Førstegangsrapporter om remission af samtidig eksisterende RA hos patienter med NHL behandlet med rituximab17 gav anekdotiske antydninger om, at rituximab kan være en klinisk relevant intervention ved RA. En efterfølgende eksplorativ open label-undersøgelse i lille skala18 gav den første objektive indikation af den terapeutiske anvendelse af rituximab ved RA.

I denne undersøgelse18 blev fem patienter, der opfyldte American College of Rheumatology (ACR)-kriterierne for klassisk RA, og hvis sygdom var utilstrækkeligt kontrolleret trods mindst fem tidligere DMARDs, der blev givet sekventielt som enkeltmidler, behandlet med et regime, der omfattede rituximab. Efter ophør af alle tidligere DMARD’er og efter behov for analgetisk behandling med diclofenac og/eller co-proxamol blev rituximabbehandlingen givet som IV-infusion. Der blev givet op til fire infusioner over 22 dage: 300 mg på dag 2 og 600 mg på dag 8, 15 og 22. Cyclophosphamid 750 mg blev også givet som IV-infusion på dag 4 og 17, og patienterne fik oral prednisolon (30-60 mg/dag) i op til 22 dage. Dette regime var afledt af tre af komponenterne i R-CHOP-regimet (rituximab, cyklofosfamid, hydroxydoxorubicin, vincristin og prednisolon), som har givet gode resultater i NHL.19 Brugen af hydroxydoxorubicin og vincristin blev imidlertid udelukket med den begrundelse, at det er vanskeligt at retfærdiggøre brugen af disse lægemidler i behandlingen af RA. Patienterne blev regelmæssigt fulgt op i op til 76 uger, og effekt- og sikkerhedsresultater blev registreret.

Alle fem patienter viste en hurtig forbedring af synovitis og en væsentlig forbedring af deres antal hævede led (fig 2A) samt andre effektresultater. Når disse resultatmålinger blev anvendt på ACR-kriterierne for respons, opnåede alle patienterne et ACR50-niveau af respons efter seks måneder, og tre af disse nåede et ACR70-niveau på dette tidspunkt (fig 2A). Efter seks måneder fastholdt patienterne deres forbedring eller forbedrede sig yderligere. Normalisering af RF efter et år fandt sted hos to patienter. To patienter, der krævede genbehandling (en i uge 34 og en i uge 49 fra den første infusion), opnåede i sidste ende også ACR70-svar.

Figur 2

Svar på rituximab efter seks måneder i to uafhængige undersøgelser, der hver omfattede fem patienter med RA refraktær over for DMARD-behandling, der blev behandlet (A) med eller (B) uden samtidig DMARD-behandling.18,21

Der blev ikke set nogen større bivirkninger, der kunne tilskrives behandlingen, og selv om B-celle-niveauerne faldt til et ikke påviseligt niveau (en forventet effekt af rituximab) i hvert af de fem tilfælde og forblev lave i mindst seks måneder, viste immunoglobulin IgG-, IgA- og IgM-niveauerne et beskedent fald, men forblev inden for de normale niveauer. Hos to patienter skete der en repopulation af B-celler uden tilbagefald, og hos to andre patienter faldt tilbagevenden af B-celler sammen med behovet for ny behandling. En patient blev tabt til opfølgning efter seks måneder, men forblev tilsyneladende rask.

Og selv om der er tale om meget positive resultater, er fortolkningen af rituximabs rolle i behandlingen af RA ud fra resultaterne af denne undersøgelse forvirret af den samtidige brug af cyklofosfamid og højdosis prednisolon. Der blev derfor gennemført et mere robust randomiseret, kontrolleret dobbeltblindet forsøg for at bekræfte rituximabs effektivitet og tolerabilitet ved RA og for at undersøge den rolle, som samtidig cyklofosfamid spiller.

Randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet evaluering af rituximab ved RA

I dette randomiserede, kontrollerede forsøg blev i alt 161 patienter med RA rekrutteret. Alle havde aktiv sygdom, var RF-positive og var refraktære over for tidligere DMARD-behandling på trods af samtidig brug af methotrexat. Patienterne blev tilfældigt fordelt til en af fire behandlingsgrupper:

  • Gruppe A: Fortsættelse af methotrexat alene

  • Gruppe B: Rituximab alene (givet som to ×1 g IV-infusioner)

  • Gruppe C: Rituximab (to ×1 g IV-infusioner) plus cyklofosfamid (to ×750 mg-infusioner)

  • Gruppe D: Rituximab (to ×1 g IV-infusioner) plus fortsat methotrexat.

Blindingen af forsøget blev opretholdt ved hjælp af dobbelt dummy-teknikken i gruppe A og B, og alle grupper fik også en 17 dages kur med kortikosteroider (samlet dosis 910 mg) fra starten af den randomiserede behandling. Data fra en foreløbig kohorte af de første 122 patienter, der blev fulgt i 24 uger, er blevet rapporteret.20 Disse foreløbige kohortedata (fig. 3) bekræfter de tidlige open label-observationer om, at en kort induktionsbehandling med rituximab er forbundet med en betydelig klinisk fordel. Kombinationen af rituximab med methotrexat eller cyclophosphamid gav de højeste responsniveauer uden nogen tydelig forskel mellem grupperne. Dataene viser også, at cyklofosfamid ikke er afgørende for rituximabs effektivitet, og at rituximab givet som supplement til fortsat methotrexat er en effektiv mulighed.

Figur 3

ACR-svar efter seks måneder i en interimskohorte af patienter med RA, der er refraktær over for DMARD-behandling, som blev behandlet med rituximab med og uden samtidig cyklofosfamid eller methotrexat, sammenlignet med fortsat methotrexat alene.

Sikkerhedsvurderinger fra denne interimskohorte viser, at rituximab generelt blev godt tolereret hos disse patienter med RA. Der var ingen alvorlige bivirkninger i forbindelse med infusioner af rituximab. De fleste rapporterede AE’er var forbundet med infusioner og var i overensstemmelse med tilstedeværelsen af NHL (feber, kulderystelser, udslæt, hypotension, overvejende af NCI-CTC grad 1 eller 2). Andelen af patienter med RA, der oplevede infusionsrelaterede AE’er, var dog væsentligt lavere (39 %) end de historiske NHL-sammenligninger (70-80 %). Mulige forklaringer på denne forbedrede profil hos patienter med RA kan være relateret til fraværet af en stor byrde af maligne CD20+ B-celler og deraf følgende cellelysis i RA sammenlignet med NHL eller til forbehandling med kortikosteroider.

Eleven alvorlige hændelser blev rapporteret fra kohorten i løbet af 24 ugers undersøgelsen, som generelt var jævnt fordelt på de fire behandlingsgrupper. Der forekom fire alvorlige infektioner, hvoraf den ene var i methotrexat alene-gruppen (gruppe A). To tilfælde af bronchopneumoni (hvoraf det ene havde et dødeligt udfald) opstod i rituximabgrupperne (B og C), selv om forsøgslederen anså dødsfaldet for ikke at være relateret til rituximab, primært på grund af patientens underliggende iskæmiske hjertesygdom og mangel på en bekræftet diagnose af lungebetændelse. Samlet set blev de tre rituximabregimer godt tolereret.

De foreløbige kohortedata fra dette fase II-forsøg viser, at et kort induktionsregime med rituximab alene eller i kombination med enten methotrexat eller cyclophosphamid gav en betydelig klinisk fordel hos patienter med refraktær RA. De fuldstændige kohortedata vil blive rapporteret til sin tid.

Tilbagevendende data

Resultaterne fra tre efterfølgende uafhængige åbne undersøgelser21-23 stemmer overens med de oprindelige observationer og resultaterne fra den dobbeltblindede randomiserede undersøgelse.

I et af disse21 blev fem patienter med aktiv RA, som opfyldte ACR-diagnosekriterierne, og som ikke reagerede på tidligere behandling, der omfattede anti-TNFα-behandling, behandlet med rituximab (375 mg/m2 ved IV-infusion) ugentligt i fire uger. I modsætning til i den oprindelige åbne serie18 blev der ikke givet samtidig cyklofosfamid og højdosissteroider, selv om patienterne fik lov til at tage lav dosis prednisolon (5-7 mg/dag) og NSAID’er og/eller antimalariamedicin samtidig efter behov. Efter seks måneder havde tre patienter opnået et ACR20-svar, og yderligere en patient opnåede et ACR20-svar mellem den 3. og 5. måned. Desuden var der en markant og vedvarende klinisk forbedring hos to af disse patienter, som opnåede henholdsvis ACR70- og ACR50-niveau af respons (fig 2B).

Forandringer i B-celle-, RF- og IgA-, IgG- og IgM-niveauerne i denne serie var i overensstemmelse med dem, der blev set i den tidligere åbne serie18 , uden alvorlige eller varige følgevirkninger. Selv om man bør være forsigtig, når man sammenligner to åbne serier på denne måde, ikke mindst fordi basislinjerne for sygdomsaktivitet kan have været forskellige (fig 2Av fig 2B), giver sidstnævnte undersøgelse21 yderligere beviser for, at B-celler kan spille en rolle i patogenesen af RA, og at rituximab snarere end cyclophosphamid og/eller prednisolon driver dette respons, i hvert fald i en undergruppe af patienter.

Det understøttes af to yderligere åbne undersøgelser hos patienter med refraktær RA.22,23 I en kohorte på 22 patienter, som omfattede de fem patienter, der blev rapporteret af Edwards og Cambridge (2001),22 rituximab i samlede doser på mellem 300 og 1400 mg/m2 , med eller uden cyclophosphamid og/eller højdosis prednisolon, blev der set klinisk vigtige responser med rituximab både alene og i kombination med cyclophosphamid og/eller steroider, når den samlede rituximabdosis var >600 mg/m2. Denne observation understøtter den forudsætning, at cyklofosfamid og højdosis steroider sandsynligvis ikke alene er ansvarlige for at opnå det høje responsniveau, der er set med kombinationen.

En foreløbig rapport fra en anden lille serie på syv evaluerbare patienter med RA, der er refraktær over for DMARD’er og infliximab23 , giver yderligere støtte til hypotesen om, at B-cellerne er medierende for patologien ved RA, og at rituximab er et lovende middel til behandling af RA. Disse patienter blev behandlet med rituximab (100 mg IV i uge 1, 375 mg/m2 i uge 2 og 500 mg/m2 i uge 3 og 4) og fulgt op i en median på fem måneder. Alle syv patienter havde forbedrede ledscorer, og tre af dem opfyldte kriterierne for et ACR20-responsniveau. De absolutte B-celleværdier var faldet otte uger efter den første infusion, uden signifikante ændringer i de absolutte T-celleværdier. I begge undersøgelser blev rituximabbehandling godt tolereret, og der opstod ingen større bivirkninger, der kunne tilskrives behandlingen. Hos et mindretal af de patienter, der oplevede forbigående infusionsrelaterede reaktioner, var sværhedsgraden mild til moderat.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.