Baclofen og søvnapnø-syndrom: analyse af VigiBase, WHO’s lægemiddelovervågningsdatabase

Til redaktøren:

Baclofen er en centralt virkende gamma aminobuttersyre (GABA)-B-agonist, der anvendes i vid udstrækning til behandling af kronisk spasticitet i forbindelse med neurologiske lidelser, og som fås i orale og intratekale formuleringer. Afhængigt af spasticitetens sværhedsgrad og tolerance omfatter standardbehandlingen daglig oral indgivelse af 40-80 mg . De vigtigste bivirkninger, der er rapporteret ved baclofen, er sedation, søvnighed, svaghed, svimmelhed og psykologiske forstyrrelser . I overensstemmelse med de deprimerende virkninger af GABA på centralnervesystemet kan baclofen også fremkalde eller forværre søvnforstyrret vejrtrækning ved at undertrykke den centrale ventilatoriske drivkraft og/eller øge obstruktionen af de øvre luftveje. En enkelt oral lav dosis af baclofen forringede ikke apnø-hypopnø-indekset (AHI) signifikant i en population med moderat obstruktiv søvnapnø , men bolus intratekal administration af lægemidlet øgede central søvnapnø (CSA) hos patienter med svær spasticitet .

I løbet af det sidste årti har baclofen vist sig at være klinisk effektivt til behandling af alkoholafhængighed. Der blev antydet en dosisafhængig virkning med hensyn til at reducere det daglige alkoholindtag . Selv om randomiserede kontrollerede forsøg har givet modstridende resultater , tillod den franske sundhedsstyrelse i marts 2014 ordination af oral baclofen op til 300 mg-dag-1 til behandling af alkoholafhængighed i henhold til en “midlertidig anbefaling til brug”-licens .

I denne sammenhæng er baclofen 200 mg-dag-1 blevet vist som igangsættende svær CSA med et AHI på 81,6-h-1 . Desuden beskrev Olivier et al. en case-serie af CSA, der blev tilskrevet oral baclofenbehandling .

For at undersøge sikkerhedssignalet for baclofen-relateret søvnapnø-syndrom (SAS) i en stor lægemiddelovervågningsdatabase sammenlignede vi rapporteringen af SAS blandt baclofenbrugere med brugere af andre lægemidler ved at udføre en disproportionalitetsanalyse inden for VigiBase over et 47-årigt tidsvindue og på tværs af forskellige lande.

VigiBase, WHO’s globale database for individuelle sikkerhedsrapporter (ICSR’er), er blevet udviklet og vedligeholdt siden 1978 af Uppsala Monitoring Centre (UMC), WHO’s samarbejdscenter for lægemiddelovervågning. I juli 2017 indeholdt den mere end 15 millioner ICSR’er indsamlet fra 127 lande. De fleste rapporter kom fra Europa og Nordamerika og blev anmeldt af sundhedspersoner, lægemiddelvirksomheder eller patienter. De indeholder normalt oplysninger om rapportør, patientkarakteristika (alder, køn og sygehistorie), en klinisk beskrivelse af bivirkningen, dens alvor og udvikling, lægemiddeleksponering med datoer, doser og indikationer. Lægemidler klassificeres i henhold til det anatomisk- terapeutisk-kemiske klassifikationssystem. ADR-kodning foretages ved hjælp af to forskellige ordforråd: WHO-Adverse Reaction Terms (WHO-ART) og Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) .

Vi udtog fra VigiBase alle ICSR’er med en MedDRA (version 20.0) Preferred Terms “sleep apnoea syndrome” kode i forbindelse med baclofen, registreret fra den 9. december 1970 til den 30. juli 2017. Der blev anvendt et de-duplikeret datasæt.

Sammenhængen mellem brugen af baclofen og forekomsten af ADR (dvs. SAS) blev vurderet ved at beregne det rapporterende odds ratio (ROR) forbundet med dets 95 % konfidensinterval (CI) i en case-noncase-undersøgelse sammenlignet med andre lægemidler. ROR blev beregnet ved hjælp af følgende formel : ROR=(a/c)/(b/d) med a antallet af SAS-tilfælde med baclofen, b antallet af andre bivirkninger end SAS med baclofen, c antallet af SAS med alle andre lægemidler i VigiBase og d antallet af bivirkninger med alle andre lægemidler i VigiBase med undtagelse af SAS. En ROR-værdi >2 med antallet af tilfælde ≥5 blev anset for at være signifikant . Vores sekundære analyser undersøgte variationen i rapporteringsfrekvensen på tværs af år og lande med samme fremgangsmåde.

Af de 15 083 681 ICSR’er, der blev rapporteret til VigiBase mellem december 1970 og juli 2017, var 7459 (0,05 %) SAS-tilfælde. Blandt bivirkningerne med eksponering for baclofen var der 50 tilfælde af SAS og 23 507 andre bivirkninger. Størstedelen af SAS-tilfældene, der blev tilskrevet eksponering for baclofen, stammede fra Amerika og Europa (henholdsvis 29 og 20) og blev rapporteret efter 2013 (86 %). I alt 44 % af patienterne med baclofen-relaterede tilfælde af SAS var også udsat for andre lægemidler, der er kendt for at fremkalde eller forværre søvnforstyrret vejrtrækning, såsom opioider eller benzodiazepiner .

Af de lande, der rapporterede, at mindst fem tilfælde, var kønsfordelingen og alderen ikke statistisk forskellig mellem USA (n=29) og Frankrig (n=16). Tværtimod var indikationer, administrationsvej og doser meget forskellige. Alkoholafhængighed (n=12) og binge eating disorders (n=3) blev kun rapporteret i Frankrig med en gennemsnitlig daglig oral dosis på 125 mg, mens den intratekale rute hovedsageligt blev rapporteret i USA (n=23) med en gennemsnitlig daglig dosis på 1,1 mg til kronisk spasticitet.

I juli 2017 var brugen af baclofen forbundet med en global øget rapportering af SAS sammenlignet med andre lægemidler (ROR 4,32, n=50, 95 % CI 3,27-5,71). ROR varierede fra 1,90 (n=29, 95% CI 1,32-2,74) i USA til 110,97 (n=16, 95% CI 62,40-197,33) i Frankrig. Analysen år for år af den kumulative ROR for SAS i forbindelse med baclofen er vist i figur 1. Farmacovigilancesignalet blev signifikant i 2014. Hvis en ROR-værdi >2 betragtes som signifikant, er der tvivl om lægemiddelovervågningssignalet i USA. Signalet er 50 gange højere i Frankrig, siden 2014, hvor det første franske tilfælde blev rapporteret.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.