B-Zell-Therapie bei rheumatoider Arthritis: The rituximab (anti-CD20) experience | Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early case reports and open label study

Early case reports of the remission of coexisting RA in patients with NHL treated with rituximab17 provide anecdotal hints that rituximab may be a clinically relevant intervention in RA. Eine anschließende kleine explorative Open-Label-Studie18 lieferte den ersten objektiven Hinweis auf den therapeutischen Nutzen von Rituximab bei RA.

In dieser Studie18 wurden fünf Patienten, die die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) für klassische RA erfüllten und deren Krankheit trotz mindestens fünf vorheriger DMARDs, die nacheinander als Einzelmittel verabreicht wurden, unzureichend kontrolliert war, mit einem Regime behandelt, das Rituximab enthielt. Nach Absetzen aller bisherigen DMARDs und einer analgetischen Behandlung mit Diclofenac und/oder Co-Proxamol wurde Rituximab per Infusion verabreicht. Es wurden bis zu vier Infusionen über 22 Tage verabreicht: 300 mg an Tag 2 und 600 mg an den Tagen 8, 15 und 22. Cyclophosphamid 750 mg wurde an den Tagen 4 und 17 ebenfalls als Infusion verabreicht, und die Patienten erhielten bis zu 22 Tage lang Prednisolon (30-60 mg/Tag). Dieses Schema wurde von drei Komponenten des R-CHOP-Schemas (Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydoxorubicin, Vincristin und Prednisolon) abgeleitet, das bei NHL gute Ergebnisse erzielt hat.19 Die Verwendung von Hydroxydoxorubicin und Vincristin wurde jedoch mit der Begründung ausgeschlossen, dass die Verwendung dieser Medikamente bei der Behandlung von RA schwer zu rechtfertigen ist. Die Patienten wurden bis zu 76 Wochen lang regelmäßig nachbeobachtet, und die Ergebnisse der Wirksamkeit und Sicherheit wurden aufgezeichnet.

Alle fünf Patienten zeigten eine rasche Verbesserung der Synovitis und eine erhebliche Verbesserung der Anzahl der geschwollenen Gelenke (Abb. 2A) sowie andere Ergebnisse der Wirksamkeit. Bei Anwendung dieser Ergebnisse auf die ACR-Kriterien für das Ansprechen erreichten alle Patienten nach sechs Monaten ein ACR50-Ansprechniveau und drei von ihnen erreichten zu diesem Zeitpunkt ein ACR70-Ansprechniveau (Abb. 2A). Nach sechs Monaten behielten die Patienten ihre Verbesserung bei oder verbesserten sich weiter. Bei zwei Patienten kam es nach einem Jahr zu einer Normalisierung der RF. Zwei Patienten, die eine erneute Behandlung benötigten (einer in Woche 34 und einer in Woche 49 nach der ersten Infusion), erreichten schließlich ebenfalls ein ACR70-Ansprechen.

Abbildung 2

Ansprechen auf Rituximab nach sechs Monaten in zwei unabhängigen Studien, an denen jeweils fünf Patienten mit RA, die auf eine DMARD-Behandlung refraktär waren, teilnahmen, die (A) mit oder (B) ohne begleitende DMARD-Behandlung behandelt wurden.18,21

Es wurden keine schwerwiegenden, auf die Behandlung zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, und obwohl die B-Zell-Werte in jedem der fünf Fälle auf nicht nachweisbare Werte fielen (eine erwartete Wirkung von Rituximab) und mindestens sechs Monate lang niedrig blieben, zeigten die Immunglobulin-IgG-, IgA- und IgM-Werte einen leichten Rückgang, blieben aber im normalen Bereich. Bei zwei Patienten kam es zu einer Wiederbesiedlung mit B-Zellen, ohne dass ein Rückfall auftrat, und bei zwei weiteren Patienten fiel die Rückkehr der B-Zellen mit der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung zusammen. Bei einem Patienten wurde die Nachbeobachtung nach sechs Monaten abgebrochen, er blieb aber offenbar gesund.

Auch wenn dies sehr positive Ergebnisse sind, wird die Interpretation der Rolle von Rituximab bei der Behandlung von RA durch die Ergebnisse dieser Studie durch die gleichzeitige Anwendung von Cyclophosphamid und hochdosiertem Prednisolon erschwert. Daher wurde eine robustere randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rituximab bei RA zu bestätigen und die Rolle der gleichzeitigen Gabe von Cyclophosphamid zu untersuchen.

Randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie zu Rituximab bei RA

In dieser randomisierten, kontrollierten Studie wurden insgesamt 161 Patienten mit RA rekrutiert. Alle hatten eine aktive Erkrankung, waren RF-positiv und trotz der gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat refraktär gegenüber der bisherigen DMARD-Behandlung. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt:

  • Gruppe A: Fortführung von Methotrexat allein

  • Gruppe B: Rituximab allein (verabreicht als zwei ×1 g Infusionen)

  • Gruppe C: Rituximab (zwei ×1 g IV-Infusionen) plus Cyclophosphamid (zwei ×750 mg Infusionen)

  • Gruppe D: Rituximab (zwei ×1 g IV-Infusionen) plus fortgesetztes Methotrexat.

Die Verblindung der Studie wurde in den Gruppen A und B mit Hilfe der Double-Dummy-Technik aufrechterhalten, und alle Gruppen erhielten ab Beginn der randomisierten Behandlung auch eine 17-tägige Kortikosteroidbehandlung (Gesamtdosis 910 mg). Daten aus einer Zwischenkohorte der ersten 122 Patienten, die 24 Wochen lang nachbeobachtet wurden, wurden berichtet.20 Diese Daten aus der Zwischenkohorte (Abb. 3) bestätigen die frühen Beobachtungen der offenen Studie, dass eine kurze Induktionsbehandlung mit Rituximab mit einem erheblichen klinischen Nutzen verbunden ist. Die Kombination von Rituximab mit Methotrexat oder Cyclophosphamid führte zu den höchsten Ansprechraten, wobei kein Unterschied zwischen den Gruppen erkennbar war. Die Daten deuten auch darauf hin, dass Cyclophosphamid für die Wirksamkeit von Rituximab nicht ausschlaggebend ist und dass Rituximab, das als Ergänzung zu fortgesetztem Methotrexat verabreicht wird, eine wirksame Option darstellt.

Abbildung 3

Ansprechen der AKR nach sechs Monaten in einer Interimskohorte von Patienten mit RA, die auf eine DMARD-Behandlung refraktär sind, die mit Rituximab mit und ohne begleitendes Cyclophosphamid oder Methotrexat behandelt wurden, im Vergleich zur Fortführung von Methotrexat allein.

Sicherheitsauswertungen aus dieser Interimskohorte zeigen, dass Rituximab bei diesen Patienten mit RA im Allgemeinen gut vertragen wurde. Es gab keine schwerwiegenden SARs im Zusammenhang mit Rituximab-Infusionen. Die meisten gemeldeten unerwünschten Wirkungen standen im Zusammenhang mit den Infusionen und entsprachen dem Vorhandensein eines NHL (Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag, Hypotonie, überwiegend NCI-CTC-Grad 1 oder 2). Der Anteil der Patienten mit RA, bei denen infusionsbedingte SARs auftraten, war jedoch wesentlich geringer (39 %) als bei den historischen NHL-Vergleichen (70-80 %). Mögliche Erklärungen für dieses bessere Profil bei Patienten mit RA könnten darin liegen, dass bei RA im Vergleich zu NHL keine große Anzahl bösartiger CD20+ B-Zellen und die daraus resultierende Zelllyse vorhanden ist, oder in der Vorbehandlung mit Kortikosteroiden.

Elf schwerwiegende Ereignisse wurden aus der Kohorte während der 24-wöchigen Studie gemeldet, die im Allgemeinen gleichmäßig auf die vier Behandlungsgruppen verteilt waren. Es traten vier schwerwiegende Infektionen auf, eine davon in der Gruppe, die nur Methotrexat erhielt (Gruppe A). Zwei Fälle von Bronchopneumonie (einer davon mit tödlichem Ausgang) traten in den Rituximab-Gruppen (B und C) auf, wobei der Todesfall vom Prüfarzt in erster Linie aufgrund der zugrunde liegenden ischämischen Herzerkrankung des Patienten und des Fehlens einer bestätigten Diagnose einer Lungenentzündung als nicht auf Rituximab zurückzuführen angesehen wurde. Insgesamt wurden die drei Rituximab-Schemata gut vertragen.

Die vorläufigen Kohortendaten dieser Phase-II-Studie zeigen, dass ein kurzes Induktionsschema mit Rituximab allein oder in Kombination mit Methotrexat oder Cyclophosphamid bei Patienten mit refraktärer RA zu einem erheblichen klinischen Nutzen führt. Über die vollständigen Kohortendaten wird zu gegebener Zeit berichtet werden.

Zusätzliche unterstützende Daten

Die Ergebnisse von drei nachfolgenden unabhängigen offenen Studien21-23 stimmen mit den ursprünglichen Beobachtungen und den Ergebnissen der randomisierten Doppelblindstudie überein.

In einer dieser Studien21 wurden fünf Patienten mit aktiver RA, die die ACR-Diagnosekriterien erfüllten und auf eine vorherige Behandlung mit einer Anti-TNFα-Therapie nicht ansprachen, vier Wochen lang wöchentlich mit Rituximab (375 mg/m2 per Infusion) behandelt. Anders als in der ursprünglichen offenen Serie18 wurde auf die gleichzeitige Gabe von Cyclophosphamid und hochdosierten Steroiden verzichtet, obwohl die Patienten bei Bedarf niedrig dosiertes Prednisolon (5-7 mg/Tag) sowie NSAIDs und/oder Malariamittel einnehmen durften. Nach sechs Monaten hatten drei Patienten ein ACR20-Ansprechen erreicht und ein weiterer Patient erreichte zwischen dem dritten und fünften Monat ein ACR20-Ansprechen. Darüber hinaus gab es eine deutliche und anhaltende klinische Verbesserung bei zwei dieser Patienten, die ein ACR70- bzw. ACR50-Ansprechen erreichten (Abb. 2B).

Die Veränderungen der B-Zellen-, RF- und IgA-, IgG- und IgM-Spiegel in dieser Serie entsprachen denen, die in der früheren offenen Serie18 beobachtet wurden, ohne dass es zu schwerwiegenden oder dauerhaften Folgeerscheinungen kam. Obwohl beim Vergleich zweier offener Serien auf diese Weise Vorsicht geboten ist, nicht zuletzt, weil die Grundlinien der Krankheitsaktivität unterschiedlich gewesen sein könnten (Abb. 2Av Abb. 2B), liefert die letztgenannte Studie21 einen weiteren Beweis dafür, dass B-Zellen bei der Pathogenese der RA eine Rolle spielen können und dass Rituximab und nicht Cyclophosphamid und/oder Prednisolon diese Reaktion hervorruft, zumindest bei einer Untergruppe von Patienten.

Dass dies der Fall ist, wird durch zwei weitere offene Studien bei Patienten mit refraktärer RA bestätigt.22,23 In einer Kohorte von 22 Patienten, zu der auch die fünf von Edwards und Cambridge (2001) berichteten Patienten gehörten,22 wurde Rituximab in Gesamtdosen zwischen 300 und 1400 mg/m2 mit oder ohne Cyclophosphamid und/oder hochdosiertem Prednisolon verabreicht, wobei klinisch bedeutsame Reaktionen sowohl mit Rituximab allein als auch in Kombination mit Cyclophosphamid und/oder Steroiden beobachtet wurden, wenn die Gesamtdosis von Rituximab >600 mg/m2 betrug. Diese Beobachtung stützt die Annahme, dass Cyclophosphamid und hochdosierte Steroide wahrscheinlich nicht allein für das Erreichen des hohen Ansprechens auf die Kombination verantwortlich sind.

Ein Zwischenbericht über eine weitere kleine Serie von sieben auswertbaren Patienten mit RA, die auf DMARDs und Infliximab23 refraktär sind, unterstützt die Hypothese, dass B-Zellen die Pathologie der RA vermitteln und dass Rituximab ein vielversprechender Wirkstoff für die Behandlung der RA ist. Diese Patienten wurden mit Rituximab (100 mg intravenös in Woche 1, 375 mg/m2 in Woche 2 und 500 mg/m2 in den Wochen 3 und 4) behandelt und im Median fünf Monate lang nachbeobachtet. Bei allen sieben Patienten verbesserten sich die Gelenkwerte, und drei von ihnen erfüllten die Kriterien für eine ACR20-Ansprechrate. Die absoluten B-Zell-Werte waren acht Wochen nach der ersten Infusion gesunken, während sich die absoluten T-Zell-Werte nicht signifikant verändert hatten. In beiden Studien wurde die Rituximab-Therapie gut vertragen, und es traten keine schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf. Bei einer Minderheit der Patienten, bei denen vorübergehende infusionsbedingte Reaktionen auftraten, war der Schweregrad leicht bis mittelschwer.

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