El efecto clínico de la medicina kampo en el tratamiento multimodal del cáncer gastrointestinal en Japón

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J Cancer 2020; 11(18):5390-5394. doi:10.7150/jca.46748

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Toru Aoyama , Hiroshi Tamagawa

Departamento de Cirugía, Universidad de la Ciudad de Yokohama.

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Cita:
Aoyama T, Tamagawa H. El efecto clínico de la medicina Kampo en el tratamiento multimodal para el cáncer gastrointestinal en Japón. J Cancer 2020; 11(18):5390-5394. doi:10.7150/jca.46748. Disponible en https://www.jcancer.org/v11p5390.htm

La medicina de campo o medicina herbal tradicional japonesa/china se ha utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento de diversas enfermedades, principalmente en los países asiáticos. En los últimos años, los investigadores asiáticos han intentado aclarar el mecanismo y la eficacia clínica de la medicina Kampo. Esta revisión resume los antecedentes, el estado actual y las perspectivas futuras de la medicina Kampo en el tratamiento multimodal del cáncer gastrointestinal. En cuanto al efecto clínico de la medicina Kampo en la disfunción postoperatoria después de la cirugía gastrointestinal, varios investigadores han informado de que el Daikenchuto (TJ-100) tenía eficacia clínica después de la cirugía digestiva abdominal. La administración de TJ-100 durante el período postoperatorio inmediato después de la cirugía del cáncer de esófago, la cirugía del cáncer gástrico y la cirugía del cáncer de hígado parecía promover la recuperación temprana de la función intestinal postoperatoria. En cuanto a la medicina kampo para los efectos adversos inducidos por la quimioterapia en el cáncer gastrointestinal, se han obtenido resultados prometedores con Hangeshashinto (TJ-14) y Goshajinkigan (TJ-107). La adición de TJ-14 podría asociarse a una mejora de la duración de la mucositis oral inducida por la quimioterapia, y la adición de TJ-107 podría asociarse a una mejora de la neurotoxicidad periférica inducida por el oxaliplatino. Sin embargo, aunque varios ensayos clínicos han demostrado los resultados positivos de la medicación Kampo para el tratamiento del cáncer gastrointestinal, los efectos clínicos de dichos medicamentos han sido limitados. Se necesitan más ensayos para investigar los beneficios clínicos de la medicina Kampo.

Palabras clave: Medicina kampo, cáncer gastrointestinal, cirugía, quimioterapia

Introducción

Se estima que en 2012 se produjeron 14,1 millones de nuevos casos de cáncer y 8,2 millones de muertes por cáncer en todo el mundo . La resección quirúrgica es uno de los principales métodos de tratamiento del cáncer gastrointestinal . La quimioterapia es también una modalidad extremadamente importante para el manejo del cáncer gastrointestinal avanzado, así como para la resección curativa de los cánceres en un entorno adyuvante . Se han utilizado numerosos regímenes de quimioterapia en casos de cáncer gastrointestinal operable o inoperable. Sin embargo, aunque varios estudios han demostrado que estos tratamientos para el cáncer gastrointestinal prolongan la supervivencia, tales esfuerzos suelen causar graves complicaciones postoperatorias y toxicidad, comprometiendo seriamente la calidad de vida de los pacientes e impidiendo la continuación del tratamiento.

La medicina Kampo o medicina herbal tradicional japonesa/china se ha utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento de diversas enfermedades, principalmente en los países asiáticos. El efecto clínico de esos medicamentos Kampo se ha dado por sentado, y su aprobación en los países occidentales se ha visto impedida debido a dos razones principales. En primer lugar, los medicamentos Kampo son mezclas de varios ingredientes para conseguir un efecto sinérgico. Dado que el análisis de la eficacia de cada ingrediente es imperativo en la ciencia moderna, los intentos de dilucidar los mecanismos subyacentes a los medicamentos Kampo no han sido del todo exitosos. En segundo lugar, ha habido pocos ensayos clínicos fiables y bien realizados que aclaren la eficacia de estos enfoques.

En los últimos años, los investigadores asiáticos han intentado aclarar los mecanismos subyacentes y la eficacia clínica de la medicina Kampo. Esta revisión resume los antecedentes, el estado actual y las perspectivas futuras de la medicina Kampo en el tratamiento multimodal del cáncer gastrointestinal.

Efectos clínicos de la medicina Kampo para la disfunción postoperatoria después de la cirugía gastrointestinal

La resección quirúrgica es un método importante para tratar el cáncer gastrointestinal. Sin embargo, después de la cirugía, los pacientes experimentan una disfunción general, como una disfunción intestinal y física, debido a la larga duración de la cirugía y a las grandes incisiones abdominales. Entre los medicamentos Kampo, varios investigadores han informado de que el Daikenchuto (TJ-100) ha demostrado su eficacia clínica tras la cirugía digestiva abdominal. El TJ-100 es un medicamento tradicional japonés que contiene jengibre procesado, ginseng y frutos de Zanthoxylum. Desde el año 2000, varios estudios han obtenido pruebas relativas a su uso perioperatorio en la cirugía gastrointestinal (Tabla 1).

En la cirugía del cáncer de esófago, Nishino et al. llevaron a cabo un ensayo aleatorio con el fin de evaluar la eficacia de TJ-100 de la disfunción postoperatoria en pacientes con esofagectomía por cáncer de esófago . Los criterios de valoración primarios fueron el mantenimiento del estado nutricional y la recuperación de la función gastrointestinal. En este estudio se analizaron 40 pacientes (TJ-100, n=20; control, n=20). Se demostró que el porcentaje de pérdida de peso corporal en el día 21 del postoperatorio era significativamente menor en el grupo TJ-100 que en el grupo de control (TJ-100; 3,6% frente a control; 7,0%, p = 0,014). Sin embargo, la albúmina sérica, el nivel de flatos, la defecación, la ingesta oral y la duración de la estancia hospitalaria no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Concluyeron que el tratamiento con TJ-100 después de la resección del cáncer de esófago tenía los efectos de minimizar la pérdida de peso corporal y suprimir potencialmente el exceso de reacción inflamatoria relacionada con la cirugía. En el caso del cáncer gástrico, Yoshikawa et al. evaluaron la eficacia del TJ-100 en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales en pacientes a los que se les practicó una gastrectomía total por cáncer gástrico en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Los pacientes recibieron TJ-100 (15 g/día) o un placebo equivalente entre los días 1 y 12 del postoperatorio. Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo hasta la primera defecación, la frecuencia de las defecaciones y el tiempo hasta el primer flato. Se analizaron ciento noventa y cinco pacientes (TJ-100, n=96; placebo, n=99). La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera evacuación fue marginal pero significativamente más corta en el grupo de TJ-100 que en el de placebo (94,7 h frente a 113,9 h, p=0,051). Además, la incidencia de más de 2 síntomas de disfunción gastrointestinal fue significativamente menor en el grupo TJ-100 que en el grupo placebo en el día postoperatorio 12 (p=0,026). Ese estudio concluyó que la administración de TJ-100 durante los períodos postoperatorios inmediatos después de la gastrectomía total promovía la recuperación temprana de la función intestinal postoperatoria. En cuanto al cáncer de hígado, Shimada et al. realizaron un ensayo multicéntrico de fase III para evaluar el efecto de TJ-100 en la respuesta antiinflamatoria y la función hepática en pacientes con resección hepática por cáncer de hígado. Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo transcurrido hasta el primer BM postoperatorio (FBM-T) y los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) y amoníaco. En ese estudio se analizaron doscientos nueve pacientes (TJ-100, n=108; placebo, n=101). Los autores demostraron que el TJ-100 aceleró significativamente la FBM-T en comparación con el placebo, ya que la mediana de la FBM-T fue de 88,2 h en el grupo del TJ-100 y de 93,1 h en el grupo del placebo (p=0,0467). En cambio, los niveles de PCR y amoníaco en suero fueron similares entre el grupo de TJ-100 y el grupo de placebo. Concluyeron que TJ-100 es una opción de tratamiento eficaz para mejorar la dismotilidad gastrointestinal después de la resección hepática.

Tabla 1

Efectos clínicos de la medicina Kampo para la disfunción postoperatoria tras la cirugía gastrointestinal

Autor (año) Tipo de cáncer Medicina del estudio Punto final primario Tamaño de la muestra Resultados
Nishino (2016) Cáncer de esófago Daikenchuto (TJ-100) Mantenimiento del estado de nutrición, Recuperación de la función GI TJ-100,n=20 Control, n=20 La pérdida de peso corporal en el POD 21 fue del 3.6% en TJ-100 y 7.0% en el control
Yoshikawa (2015) Cáncer gástrico Daikenchuto (TJ-100) Primera defecación (BM), Frecuencia de BM y Tiempo hasta el primer flato TJ-100,n=96; Placebo, n=99 El tiempo medio hasta la primera BM fue de 94.7 h enTJ-100 y 113.9 h en placebo
Shimada (2015) Cáncer de hígado Daikenchuto (TJ-100) Primer BM postoperatorio (FBM-T), los niveles séricos de PCR y amoníaco TJ-100,n=108; Placebo, n=101 FBM-T fue de 88.2 h en TJ-100 y 93.1 h en el grupo placebo
Okada
(2016)
Tumor de cabeza de páncreas Daikenchuto (TJ-100) Incidencia de íleo paralítico TJ-100,n=112 Placebo, n=112 El íleo paralítico se produjo en el 33.7% en TJ-100 y en el 36.9% en placebo
Katsuno
(2015)
Cáncer de colon Daikenchuto (TJ-100) Tiempo hasta la primera deposición, frecuencia de deposición y forma de las heces TJ-100, n=174; Placebo, n=162 El tiempo hasta la primera deposición no difirió entre el TJ-100 y el placebo
Mizutani
(2015)
Hepatectomía mayor Inchinkoto (TJ-135) Incidencia de daño hepático post-hepatectomía TJ-135,n=30 Control, n=30 La incidencia de la insuficiencia hepática tras la hepatectomía no difirió entre TJ-135 y el control
Tabla 2

Efectos clínicos de la medicina Kampo sobre los efectos adversos inducidos por la quimioterapiaefectos adversos inducidos por la quimioterapia para el cáncer gastrointestinal

Autor (año) Tipo de cáncer Estudio de la medicina Punto final primario punto final Tamaño de la muestra Resultados
Matsuda (2015) Cáncer colorrectal Hangeshashinto (TJ-14) Incidencia de mucositis oral inducida por quimioterapia (COM) TJ-14,n=43
Placebo, n=47
COM fue del 48.8% en TJ-14 y 57.4% en placebo
Aoyama (2014) Cáncer gástrico Hangeshashinto (TJ-14) Incidencia de mucositis oral inducida por quimioterapia (COM) TJ-14,n=45
Placebo, n=46
COM fue del 40,0% en TJ-14 y del 41.3% en placebo
Kono
(2013)
Cáncer colorrectal Goshajinkigan (TJ-107) Incidencia de neurotoxicidad periférica inducida por oxaliplatino (OPN) TJ-107, n=44
Placebo, n=45
OPN fue del 39% en TJ-14 y del 51% en placebo
Oki
(2015)
Cáncer colorrectal Goshajinkigan (TJ-107) Incidencia de neurotoxicidad periférica inducida por oxaliplatino (OPN) TJ-107, n=89
Placebo, n=93
La OPN fue del 506% en TJ-14 y 31,2% en placebo

Sin embargo, a pesar de estos efectos clínicos moderados de la medicina Kampo tras la cirugía gastrointestinal, también se han observado resultados negativos en algunos ensayos. Por ejemplo, Okada et al. evaluaron si la administración perioperatoria de TJ-100 reducía o no la incidencia de íleo paralítico postoperatorio entre los pacientes con tumor periampular o tumor de la cabeza del páncreas que recibieron DP en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de fase II . En ese estudio, los criterios de valoración primarios fueron la incidencia de íleo paralítico postoperatorio de duración >72 h después de la cirugía y el tiempo transcurrido hasta la aparición del íleo paralítico postoperatorio. Doscientos veintidós pacientes fueron aleatorizados; 112 recibieron TJ-100 y 112 recibieron placebo. El íleo paralítico se produjo en un 33,7% en el grupo de TJ-100 y en un 36,9% en el grupo de placebo (p=0,626). Además, el tiempo hasta el primer flato fue de 2,25 días (rango: 2,00-2,50) en el grupo de TJ-100 y de 2,50 días (rango: 1,50-2,50) en el grupo de placebo (p=0,343). Los autores concluyeron que el uso de TJ-100 no mejoró notablemente la recuperación del íleo paralítico después de la EP. Katsuno et al. también evaluaron la eficacia de TJ-100 para acelerar la recuperación de la función gastrointestinal en pacientes sometidos a colectomía abierta por cáncer de colon en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Los pacientes recibieron TJ-100 (15 g/día) o un placebo equivalente desde el día 2 hasta el día 8 del postoperatorio. Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo hasta la primera deposición, la frecuencia de la deposición y la forma de las heces. Se analizaron 336 pacientes (TJ-100, n=174; placebo, n=162). El tiempo transcurrido hasta la primera deposición no difirió significativamente entre el grupo de TJ-100 y el de placebo. Concluyeron que su estudio no demostraba adecuadamente los beneficios clínicos del TJ-100. Además, Mizutani et al. realizaron un ensayo clínico aleatorio para evaluar si Inchinkoto (TJ-135) tiene o no efectos hepatoprotectores postoperatorios en pacientes que se habían sometido a una hepatectomía mayor. En el grupo de TJ-135, los pacientes recibieron TJ-135 (15 g/día) durante al menos 7 días antes de la cirugía. El criterio de valoración principal fue la incidencia de daños hepáticos tras la hepatectomía. Se analizaron 61 pacientes (TJ-135, n=30; control, n=30). Descubrieron que los resultados de las pruebas de función hepática y la incidencia de insuficiencia hepática post-hepatectomía no diferían significativamente entre el grupo de TJ-135 y el grupo de control, lo que sugiere que la administración preoperatoria de TJ-135 no tuvo un impacto significativo en el resultado global de la hepatectomía mayor.

En conjunto, a pesar de algunos resultados positivos, especialmente en lo que respecta a TJ-100 (Daikenchuto) después de la cirugía gastrointestinal, estos estudios anteriores sugieren que los beneficios clínicos de la medicina Kampo después de la cirugía gastrointestinal son limitados.

Efectos clínicos de la medicina Kampo sobre los efectos adversos inducidos por la quimioterapia para el cáncer gastrointestinal

Varios ensayos han demostrado que la quimioterapia es una de las modalidades de tratamiento más importantes para los cánceres gastrointestinales operables e inoperables. Sin embargo, aunque varios estudios han demostrado que la quimioterapia prolonga la supervivencia, a menudo causa una toxicidad grave, comprometiendo seriamente la calidad de vida de los pacientes e impidiendo la continuación del tratamiento.

Recientemente, varios ensayos aleatorios han demostrado que la medicina Kampo previene o mejora los efectos adversos inducidos por la quimioterapia (Tabla 2). En cuanto a sus efectos sobre la mucositis oral inducida por la quimioterapia (COM), Matsuda et al. realizó un ensayo comparativo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo para investigar si el Hangeshashinto (TJ-14) previene y controla la COM en pacientes con cáncer colorrectal que desarrollan una COM de moderada a grave durante la quimioterapia . Hangeshashinto es una medicina tradicional japonesa que contiene una mezcla de siete hierbas (incluyendo el tubérculo de pinellia, la raíz de scutellaria, la glicirra, el azufaifo, el ginseng, el jengibre procesado y el rizoma de coptis). Se analizaron 90 pacientes elegibles (TJ-14: 43, placebo: 47). Aunque la incidencia de mucositis oral de grado ≥2 fue menor en los pacientes tratados con TJ-14 que en los tratados con placebo, no hubo diferencias significativas (48,8% frente a 57,4%; p=0,41). En cambio, la incidencia de COM de grado ≥3 fue del 9,5% en el grupo de TJ-14 y del 17% en el grupo de placebo. Además, la duración media de las COM de grado ≥2 fue de 5,5 días frente a 10,5 días en los grupos de TJ-14 y placebo, respectivamente (p=0,018). No se observaron diferencias notables en otras toxicidades del tratamiento entre los dos grupos. Estos resultados del estudio no cumplieron el criterio de valoración principal. Sin embargo, TJ-14 demostró un efecto significativo en el tratamiento de la mucositis de grado ≥2 en pacientes con cáncer colorrectal en comparación con el placebo.

Se observaron resultados similares en la región del cáncer gástrico. Se llevó a cabo un ensayo comparativo aleatorio para investigar si TJ-14 podría prevenir y controlar la COM en el cáncer gástrico . Asignamos aleatoriamente a 91 pacientes elegibles con cáncer gástrico que desarrollaron mucositis oral de moderada a grave (NCI-CTC grado ≥1) durante cualquier ciclo de cualquier quimioterapia para recibir TJ-14 o placebo (TJ-14: 45, placebo: 46) según el análisis del conjunto de protocolos después de la apertura de la llave. Los pacientes recibieron entonces placebo o TJ-14 al inicio del siguiente ciclo de quimioterapia. La seguridad del tratamiento y la presencia de mucositis oral y su gravedad (mediante la clasificación NCI-CTC) se evaluaron tres veces por semana. La incidencia de mucositis oral de grado ≥2 fue del 40,0% en el grupo de TJ-14 y del 41,3% en el grupo de placebo (p=0,588). La duración media de la mucositis de grado ≥2 fue de 14 días frente a 16 días en los grupos de TJ-14 y placebo, respectivamente (p=0,894). Sin embargo, la mediana de la duración de la mucositis de grado ≥2 fue de 9 días frente a 17 días en los grupos de TJ-14 y placebo, respectivamente (p=0,290). Aunque este ensayo tampoco alcanzó su objetivo primario, la adición de TJ-14 a la quimioterapia podría estar asociada a una mejora de la duración de la mucositis oral en pacientes con grado 1 del NCI-CTC. Un análisis de subgrupos también mostró un mayor beneficio en los pacientes con mucositis oral de grado 1 del NCI-CTC.

Respecto a la neurotoxicidad periférica inducida por el oxaliplatino (OPN), Kono et al. llevaron a cabo un ensayo comparativo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para investigar si Goshajinkigan (TJ-107) previene y controla la OPN en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) avanzado o recurrente tratados con los regímenes estándar de FOLFOX . Goshajinkigan es una medicina tradicional japonesa que contiene 10 fármacos crudos a base de hierbas (rehmanniae radix, achyranthis radix, corni fructus, moutan cortex, alismatis rhizome, dioscoreae rhizome, plantaginis semen, poria, aconiti tuber processed y cinnamomi cortex). Se analizaron ochenta y nueve pacientes elegibles (TJ-107: 44, placebo: 45). La incidencia de OPN de grado ≥2 hasta el octavo ciclo fue del 39% y del 51% en los grupos de TJ-107 y placebo, respectivamente (riesgo relativo, 0,76; IC del 95%, 0,47-1,21). Además, la incidencia de OPN de grado 3 fue del 7% frente al 13% en los grupos de TJ-107 y placebo, respectivamente (riesgo relativo, 0,51; 0,14-1,92). Concluyeron que TJ-107 parece tener un margen de seguridad aceptable y una eficacia prometedora para retrasar la aparición de OPN de grado ≥2 sin perjudicar la eficacia de FOLFOX.

Sin embargo, a pesar de que estos estudios demuestran la eficacia clínica en el entorno del CCR avanzado, ha habido algunos resultados negativos en el entorno del CCR adyuvante. Oki et al. realizaron un ensayo comparativo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo para investigar si TJ-107 previene y controla la OPN en pacientes con cáncer de colon sometidos a terapia adyuvante con régimen de infusión de mFOLFOX6. Se analizaron ciento ochenta y dos pacientes (TJ-107: 89, placebo: 93) . La incidencia de neurotoxicidad de grado ≥2 fue del 50,6% en el grupo de TJ-107 y del 31,2% en el grupo de placebo. Concluyeron que TJ-107 no prevenía la OPN.

Dados estos hallazgos anteriores, los efectos clínicos de la medicina Kampo sobre los efectos adversos inducidos por la quimioterapia parecen ser controvertidos.

Ensayos clínicos en curso de la medicina Kampo para el tratamiento del cáncer

Desde 2015, varios estudios en curso han examinado varios enfoques con la medicina Kampo para el tratamiento del cáncer gastrointestinal. Un estudio (University hospital Medical Information Network (UMIN) 000032697) está evaluando la seguridad y la eficacia de la administración perioperatoria de TJ-100 en pacientes con aberración funcional postoperatoria del tracto gastrointestinal debido a la cirugía de cáncer de colon. Este estudio explora si la administración perioperatoria de TJ-100 afecta o no a la recuperación postoperatoria de la función gastrointestinal en pacientes operados de cáncer de colon. El criterio de valoración principal es el tiempo transcurrido hasta el primer flato tras la cirugía de colon. Otro ensayo (UMIN 000023318) está evaluando la seguridad y la eficacia de TJ-100 para los síntomas gastrointestinales, como el dolor y la distensión abdominales, tras la colectomía laparoscópica en pacientes con cáncer de colon. Este estudio está explorando el efecto de TJ-100 para el uso ético en el tratamiento de los síntomas abdominales acompañantes y la mejora de la calidad de vida después de la colectomía laparoscópica en pacientes con cáncer de colon. Los criterios de valoración primarios son la escala de calificación numérica del dolor abdominal y la distensión abdominal y el índice de calidad de vida gastrointestinal. Un tercer ensayo (UMIN000027561) evalúa la eficacia de Yokukansan (TJ-54) para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos perioperatorios en pacientes con cáncer sometidos a cirugía altamente invasiva. Este ensayo es un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de TJ-54 en los síntomas psiquiátricos perioperatorios en pacientes con cáncer. Los criterios de valoración primarios son el cambio en la ansiedad preoperatoria y la tasa de incidencia de delirio postoperatorio. Un cuarto ensayo (UMIN000025606) evalúa la eficacia de Ninjin-Youei-To (TJ-108) para el tratamiento de la fatiga en pacientes con cáncer de páncreas no resecable que reciben tratamiento con nab-paclitaxel más gemcitabina. Este estudio explora la eficacia de TJ-108 para el tratamiento de la fatiga en pacientes con cáncer de páncreas no resecable que reciben tratamiento con nab-paclitaxel más gemcitabina utilizando varias puntuaciones. El criterio de valoración primario es la evaluación de la fatiga y el malestar utilizando la puntuación Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue hasta ocho semanas después de comenzar la quimioterapia.

Conclusiones

A pesar de que algunos ensayos clínicos muestran resultados prometedores en relación con la eficacia de la medicina Kampo para el tratamiento del cáncer gastrointestinal, los efectos clínicos de la medicina Kampo parecen ser limitados. Por lo tanto, se necesitan más ensayos que investiguen los beneficios clínicos de la medicina Kampo.

Intereses en competencia

Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.

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