Terapia de células B para la artritis reumatoide: la experiencia con rituximab (anti-CD20) | Annals of the Rheumatic Diseases

EXPERIENCIA CLÍNICA CON RITUXIMAB EN AR

Los primeros informes de casos y el estudio abierto

Los primeros informes de casos sobre la remisión de la AR coexistente en pacientes con LNH tratados con rituximab17 proporcionaron indicios anecdóticos de que rituximab puede ser una intervención clínicamente relevante en la AR. Un posterior estudio exploratorio abierto a pequeña escala18 proporcionó la primera indicación objetiva del uso terapéutico de rituximab en la AR.

En este estudio,18 cinco pacientes que cumplían los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para la AR clásica y cuya enfermedad estaba inadecuadamente controlada a pesar de al menos cinco DMARDs previos administrados secuencialmente como agentes únicos, fueron tratados con un régimen que incluía rituximab. Tras la interrupción de todos los FAME anteriores y la administración de tratamiento analgésico con diclofenaco y/o coproxamol según fuera necesario, el tratamiento con rituximab se administró mediante infusión intravenosa. Se administraron hasta cuatro infusiones durante 22 días: 300 mg el día 2 y 600 mg los días 8, 15 y 22. También se administraron 750 mg de ciclofosfamida por infusión intravenosa los días 4 y 17, y los pacientes recibieron prednisolona oral (30-60 mg/día) durante un máximo de 22 días. Este régimen se derivó de tres de los componentes del régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, hidroxdoxorrubicina, vincristina y prednisolona), que ha dado buenos resultados en el LNH.19 Sin embargo, se excluyó el uso de hidroxdoxorrubicina y vincristina porque es difícil justificar el uso de estos fármacos en el tratamiento de la AR. Se realizó un seguimiento periódico de los pacientes durante un máximo de 76 semanas y se registraron los resultados de eficacia y seguridad.

Los cinco pacientes mostraron una rápida mejoría de la sinovitis y una mejora sustancial del recuento de articulaciones inflamadas (fig. 2A), así como otros resultados de eficacia. Cuando estas medidas de resultado se aplicaron a los criterios ACR de respuesta, todos los pacientes alcanzaron un nivel de respuesta ACR50 a los seis meses y tres de ellos alcanzaron un nivel ACR70 en ese momento (fig. 2A). Más allá de los seis meses, los pacientes mantuvieron su mejoría o mejoraron aún más. La normalización del FR al año se produjo en dos pacientes. Dos pacientes que requirieron un nuevo tratamiento (uno en la semana 34 y otro en la semana 49 desde la primera infusión) también alcanzaron finalmente respuestas ACR70.

Figura 2

Respuesta a rituximab a los seis meses en dos estudios independientes en los que participaron cada uno cinco pacientes con AR refractaria al tratamiento con DMARDs tratados (A) con o (B) sin tratamiento concomitante con DMARDs.18,21

No se observaron EA importantes atribuibles al tratamiento y, aunque los niveles de células B descendieron a niveles indetectables (un efecto esperado de rituximab) en cada uno de los cinco casos y se mantuvieron bajos durante al menos seis meses, los niveles de inmunoglobulina IgG, IgA e IgM mostraron un modesto descenso, pero se mantuvieron dentro de los niveles normales. En dos pacientes, la repoblación de células B se produjo sin recaída y en otros dos pacientes el retorno de las células B coincidió con la necesidad de un nuevo tratamiento. Un paciente se perdió durante el seguimiento después de seis meses, pero aparentemente permaneció bien.

Aunque se trata de resultados muy positivos, la interpretación del papel del rituximab en el tratamiento de la AR a partir de los resultados de este estudio se ve confundida por el uso concomitante de ciclofosfamida y dosis altas de prednisolona. Por lo tanto, se llevó a cabo un ensayo doble ciego controlado y aleatorio más sólido para confirmar la eficacia y la tolerabilidad de rituximab en la AR y para explorar el papel de la ciclofosfamida concomitante.

Evaluación aleatoria, controlada y doble ciega de rituximab en la AR

En este ensayo controlado y aleatorio se reclutó a un total de 161 pacientes con AR. Todos ellos tenían la enfermedad activa, eran RF positivos y eran refractarios al tratamiento previo con DMARD a pesar del uso de metotrexato concomitante. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento:

  • Grupo A: Continuación de metotrexato solo

  • Grupo B: Rituximab solo (administrado en dos infusiones intravenosas de 1 g)

  • Grupo C: Rituximab (dos ×1 g infusiones IV) más ciclofosfamida (dos ×750 mg infusiones)

  • Grupo D: Rituximab (dos ×1 g de infusiones intravenosas) más metotrexato continuo.

El cegamiento del ensayo se mantuvo mediante la técnica de doble maniquí en los grupos A y B, y todos los grupos recibieron también un ciclo de 17 días de corticosteroides (dosis total de 910 mg) desde el inicio del tratamiento aleatorio. Se han comunicado los datos de una cohorte provisional de los primeros 122 pacientes, con un seguimiento de 24 semanas.20 Estos datos de la cohorte provisional (fig. 3) confirman las primeras observaciones de etiqueta abierta de que un tratamiento de inducción corto con rituximab se asocia con un beneficio clínico significativo. La combinación de rituximab con metotrexato o ciclofosfamida produjo los niveles más altos de respuesta, sin diferencias aparentes entre los grupos. Los datos también indican que la ciclofosfamida no es fundamental para la eficacia de rituximab, y que el rituximab administrado como complemento del metotrexato continuado es una opción eficaz.

Figura 3

Respuestas de RAC a los seis meses en una cohorte provisional de pacientes con AR refractaria al tratamiento con DMARD tratados con rituximab con y sin ciclofosfamida o metotrexato concomitantes, en comparación con la continuación de metotrexato solo.

Las evaluaciones de seguridad de esta cohorte provisional muestran que rituximab fue generalmente bien tolerado en estos pacientes con AR. No hubo EA graves asociados a las infusiones de rituximab. La mayoría de los EA notificados se asociaron a las infusiones y fueron consistentes con la presencia de LNH (fiebre, escalofríos, erupción cutánea, hipotensión, predominantemente de grados 1 o 2 del NCI-CTC). Sin embargo, la proporción de pacientes con AR que experimentaron EA relacionados con la infusión fue sustancialmente menor (39%) que las comparaciones históricas de LNH (70-80%). Las posibles explicaciones de este mejor perfil en los pacientes con AR pueden estar relacionadas con la ausencia de una gran carga de células B CD20+ malignas y la lisis celular resultante en la AR en comparación con el LNH o con el tratamiento previo con corticosteroides.

Se notificaron siete acontecimientos graves en la cohorte durante el estudio de 24 semanas, que en general estaban equilibrados entre los cuatro grupos de tratamiento. Se produjeron cuatro infecciones graves, una de ellas en el grupo de metotrexato solo (grupo A). En los grupos de rituximab (B y C) se produjeron dos casos de bronconeumonía (uno de ellos con resultado mortal), aunque el investigador consideró que la muerte no estaba relacionada con el rituximab, principalmente debido a la cardiopatía isquémica subyacente del paciente y a la falta de un diagnóstico confirmado de neumonía. En general, los tres regímenes de rituximab fueron bien tolerados.

Los datos provisionales de la cohorte de este ensayo de fase II muestran que un régimen de inducción corto con rituximab solo, o en combinación con metotrexato o ciclofosfamida, produjo un beneficio clínico sustancial en pacientes con AR refractaria. Los datos de la cohorte completa se comunicarán a su debido tiempo.

Datos de apoyo adicionales

Los resultados de tres estudios abiertos independientes posteriores21-23 coinciden con las observaciones originales y los resultados del estudio aleatorio doble ciego.

En uno de ellos,21 cinco pacientes con AR activa que cumplían los criterios diagnósticos del ACR, y que no respondían al tratamiento previo que incluía la terapia anti-TNFα, fueron tratados con rituximab (375 mg/m2 por infusión IV) semanalmente durante cuatro semanas. A diferencia de la serie abierta original,18 no se administró ciclofosfamida ni esteroides en dosis altas de forma concomitante, aunque se permitió que los pacientes tomaran prednisolona en dosis bajas (5-7 mg/día), y AINE y/o fármacos antipalúdicos de forma concomitante según fuera necesario. A los seis meses, tres pacientes habían alcanzado un nivel de respuesta ACR20 y otro paciente más logró una respuesta ACR20 entre los meses 3 y 5. Además, hubo una mejora clínica marcada y sostenida en dos de estos pacientes que alcanzaron niveles de respuesta ACR70 y ACR50, respectivamente (fig. 2B).

Los cambios en los niveles de células B, RF e IgA, IgG e IgM en esta serie fueron consistentes con los observados en la serie abierta anterior,18 sin secuelas graves o duraderas. Aunque hay que tener cuidado al comparar dos series abiertas de este modo, sobre todo porque las líneas de base de la actividad de la enfermedad podrían haber sido diferentes (fig. 2Av fig. 2B), este último estudio21 proporciona más pruebas de que las células B pueden tener un papel en la patogénesis de la AR, y que el rituximab, en lugar de la ciclofosfamida y/o la prednisolona, impulsa esta respuesta, al menos en un subgrupo de pacientes.

Este caso está respaldado por otros dos estudios abiertos en pacientes con AR refractaria.22,23 En una cohorte de 22 pacientes que incluía a los cinco pacientes de los que informaron Edwards y Cambridge (2001),22 rituximab a dosis totales que oscilaban entre 300 y 1400 mg/ m2, con o sin ciclofosfamida y/o dosis altas de prednisolona, se observaron respuestas clínicamente importantes con rituximab tanto solo como en combinación con ciclofosfamida y/o esteroides cuando la dosis total de rituximab era >600 mg/m2. Esta observación apoya la premisa de que es poco probable que la ciclofosfamida y los esteroides a dosis altas sean los únicos responsables de lograr el alto nivel de respuesta observado con la combinación.

Un informe provisional de otra pequeña serie de siete pacientes evaluables con AR refractaria a DMARDs e infliximab23 presta más apoyo a la hipótesis de que las células B median la patología de la AR y que rituximab es un agente prometedor para el tratamiento de la AR. Estos pacientes fueron tratados con rituximab (100 mg IV en la semana 1, 375 mg/m2 en la semana 2 y 500 mg/m2 en las semanas 3 y 4) y se les realizó un seguimiento durante una mediana de cinco meses. Los siete pacientes presentaron una mejora de las puntuaciones articulares y tres de ellos cumplieron los criterios de un nivel de respuesta ACR20. Los niveles absolutos de células B disminuyeron ocho semanas después de la primera infusión, sin cambios significativos en los niveles absolutos de células T. En ambos estudios, el tratamiento con rituximab fue bien tolerado y no se produjeron EA importantes atribuibles al tratamiento. En una minoría de pacientes que experimentaron reacciones transitorias relacionadas con la infusión, la gravedad fue de leve a moderada.

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