Aknen uusiutumisaste ja uusiutumista ennustavat tekijät oraalisen isotretinoiinihoidon jälkeen | Actas Dermo-Sifiliográficas

Esittely

Oraalinen isotretinoiini on kystisen aknen tehokkain hoito. Sen jälkeen, kun lääke otettiin käyttöön yli 30 vuotta sitten1 , siitä on tullut yhä suositumpi potilaiden ja ihotautilääkäreiden keskuudessa kaikkialla maailmassa.

Tämän aineen käyttö lisääntyi nopeasti sen tehokkuuden ja laajojen aiempien kokemusten antaman näytön vuoksi. Esimerkiksi vuosina 1992-2000 suun kautta otettavan isotretinoiinin määrääminen lisääntyi Yhdysvalloissa 250 prosenttia.2

Tehostaan huolimatta isotretinoiinia ei pidä pitää kystisen aknen hoidossa parantavana aineena, koska hoidon lopettamisen jälkeen ilmaantuu usein uusia leesioita (relapseja). Eri puolilla maailmaa tehdyissä eri tutkimuksissa raportoidut uusiutumisprosentit vaihtelevat 10 prosentista 60 prosenttiin riippuen käytetyistä hoito-ohjelmista ja seurannan pituudesta (taulukko 1). Vaikka uusiutumista ennustavia tekijöitä on tunnistettu, näyttö on epäselvää ja usein ristiriitaista.

Taulukko 1.

Relapsiasteet oraalisen isotretinoiinihoidon jälkeen kansainvälisten tutkimusten mukaan.

Tekijät Potilaiden määrä Relapse, %
Coloe J, et al.18 102 45
Borghi A, ym.17 150 9
Liu A, ym.23 405 23
Azoulay L, et al.10 17351 41
Quéreux G, ym.14 52 52 52
Al-Mutairi N, ym.24 117 49
Lehucher-Ceyrac D, ym.5 237 14 – 48
White GM, ym.13 179 61
Layton AM, ym.15 88 30 – 39
Stainforth JM, ym.16 299 17 – 23
Harms M, ym.4 86 15
Jones DH, ym.20 76 55

Vuonna 1982, raportoitiin ensimmäiset uusiutumistapaukset aknesta kärsivillä potilailla, jotka olivat saaneet suun kautta annosteltua isotretinoiinihoitoa (1 mg/kg/d), ja talirauhasten talintuotanto oli palautunut 16 viikon kuluttua hoidon lopettamisesta.3 Myöhemmin aknen tyyppi, vaurioiden sijainti, ikä, miehen sukupuoli ja isotretinoiinin vuorokausiannos oletettiin mahdollisiksi uusiutumista ennustaviksi tekijöiksi, ja uusiutumisprosentin todettiin olevan suurempi pidemmällä seuranta-ajalla.3-5. Vuodesta 2000 lähtien tutkijat eri maissa alkoivat julkaista tutkimuksia, joissa viitattiin korkeampaan uusiutumisprosenttiin, ja tunnistivat muita uusiutumisen riskitekijöitä, kuten isotretinoiinin terapeuttinen kokonaisannos, taudin kesto, aknen esiintyminen suvussa ja aiempi hoito paikallisesti käytettävillä retinoideilla6.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää uusiutumisprosentti kahden ensimmäisen seurantavuoden aikana suun kautta annettavan isotretinoiinihoidon jälkeen kystistä aknea sairastavilla potilailla ja pyrkiä tunnistamaan uusiutumista ennustavia tekijöitä.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli keskivaikea tai vaikea kystinen akne ja joille oli määrätty suun kautta annettavaa isotretinoiinia. Taudin vaikeusaste määriteltiin keskivaikeaksi tai vaikeaksi tulehdusleesioiden lukumäärän mukaan, mikä on meidän keskuksessamme tavallisesti käytetty kriteeri (taulukko 2).7 Otoskoko laskettiin 95 %:n CI:tä ja 80 %:n tehoa varten. Laskelman mukaan tarvittiin 130 potilasta. Olettaen, että 5 % menetettäisiin seurantaan, protokolla edellytti 137 potilaan mukaan ottamista.

Taulukko 2.

Kystisen aknen vaikeusasteen luokittelu tulehdusleesioiden lukumäärän mukaan.

Luokitus Papulopustulaariset leesiot Nodulaariset leesiot
Lievä Vähän (15) Vähän kuin 5
Keskivaikea Vähän (15) tai paljon (15-30) Vähän (5-10)
Kova Lukuisia (15-30) tai lukemattomat (>30) Lukuisia (>10)

Tutkimukseen osallistui potilaita, jotka asuivat Bogota DC:n kaupunkialueella, Kolumbiassa, jotka otettiin mukaan, jos he osallistuivat suunnitelluille tapaamisille hoitojakson aikana, noudattivat ohjeita ja lopettivat hoidon sen jälkeen, kun he olivat saaneet vähintään 120 mg/kg:n terapeuttisen kokonaisannoksen. Kaikki potilaat antoivat tietoon perustuvan suostumuksen.

Potilaat, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, rekrytoitiin 31. heinäkuuta 2006 ja 31. tammikuuta 2008 välisenä aikana. Heille varattiin tapaamiset kolmen kuukauden välein siitä lähtien, kun he lopettivat oraalisen isotretinoiinihoidon. Ensimmäisellä seurantakäynnillä hoitava ihotautilääkäri määräsi ylläpitohoitoa paikallisesti käytettävillä retinoideilla (adapaleeni 0,1 %, tretinoiini 0,025 % tai retinoiinihappo 0,025 %); aluksi hoitoa annettiin kahtena iltana viikossa, ja käyttötiheyttä lisättiin asteittain sen mukaan, miten hyvin potilas sietää retinoidia. Naispotilaille määrättiin myös suun kautta otettavaa ehkäisyä (syproteroniasetaatti 2,5 mg ja etinyyliestradioli 0,035 mg, klormadinoniasetaatti 2 mg ja etinyyliestradioli 0,03 mg) tai spironolaktonia (100 mg/d).

Kullakin seurantakäynnillä verrattiin niiden potilaiden lukumäärää, joilla esiintyi taudin uusiutuminen taulukossa 3 määritellyllä tavalla, lukumäärään, jolla ei ollut uusiutumista, jotta saatiin selvitettyä taudin uusiutumisaste. Tämän jälkeen relapsin saaneiden yksilölliset ominaisuudet sekä erot heidän ja taudista vapaana pysyneiden välillä analysoitiin taulukossa 3 esitettyjen muuttujien mukaisesti.

Taulukko 3.

Muuttujat.

Muuttuja Määritelmä
Muuttuja Myös enemmän kuin 15 avointa tai suljettua komedoniaa tai molempien yhdistelmä tai enemmän kuin 15 papulopustulaarista leesiota, tai 2 tai useampi nodulokystinen leesio
Sukupuoli Mies tai nainen
Aika Vuodet
Sukuhistoria Ens.asteen sukulaisuus
Aknen vaikeusaste Lievä, keskivaikea, vaikea
Historia aiemmasta hoidosta Topikaalinen tretinoiini
Vuorokausiannos 0.5-1mg/kg
Kokonaishoitoannos 120-150mg/kg
Hoitoa ylläpitävä hoito Topikaaliset retinoidit (miehet ja naiset)
Oraaliset ehkäisyvalmisteet tai spironolaktoni (naiset).

Relapsien määrä laskettiin ilmaantuvuustiheytenä (uusien relapsien määrä henkilöä kohti-aika), jotta voitiin määrittää yksilöllinen seuranta-aika ja saada parempi käsitys dynaamisesta prosessista, joka ohjaa todellista uusiutumisastetta. Vastaavat CI:t laskettiin.

Nimellisten muuttujien osalta käytettiin suhteita ja Fisherin tarkkaa testiä sen selvittämiseksi, oliko yhteys olemassa vai ei. Ordinaalimuuttujien osalta käytettiin tarvittaessa osuuksia ja mediaaneja. Kun jatkuvat muuttujat jakautuivat normaalisti, käytettiin t-testiä; muussa tapauksessa käytettiin ei-parametrista log-rank-testiä. Vertailua varten potilaiden välillä, joilla oli ja joilla ei ollut relapsi, laskettiin assosiaatiomittarit (suhteellinen riski ja riskisuhde) sekä niiden vastaavat CI:t ja P-arvot.

Kaikkia muuttujia analysoitiin kaksimuuttujamallilla ja monimuuttujamallilla käyttäen Cox-regressiota. Merkitsevyystaso hypoteesin testauksessa oli .05, eli yhteyttä pidettiin merkitsevänä, kun P≤.05.

Tutkimus hyväksyttiin vastaavassa eettisessä toimikunnassa. Kyseessä oli minimiriskitutkimus Kolumbiassa sovellettavan terveys- ja sosiaaliministeriön päätöksen 8430/93 mukaisesti.8 Tutkimus toteutettiin Helsingin julistuksen ihmisillä tehtävää kliinistä tutkimusta koskevien periaatteiden mukaisesti.9

Tulokset

Tutkimukseen osallistui 142 potilasta, jotka jatkoivat seurantaa relapsiin asti tai 24 kuukauden ajan suun kautta otettavan isotretinoiinihoidon lopettamisen jälkeen, sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin. Näistä potilaista 79 (56 %) oli miehiä, ja keski-ikä (SD) oli 20 (4,7) vuotta (vaihteluväli 13-37 vuotta). Viisikymmentä prosenttia otoksesta oli 18-23-vuotiaita.

Raportoitiin 37 uusiutumista. Kun otetaan huomioon kunkin tutkittavan yksilöllinen seuranta-aika, seurantavuosien kokonaismäärä oli 242 potilasvuotta. Potilaista, joilla ei ollut relapsia, 90 %:lla (94/105) seuranta-aika oli 24 kuukautta; loput 10 %:lla (11/105) seuranta-aika oli 16-23 kuukautta. Ryhmässä, johon kuului 37 potilasta, joilla oli relapsi, seuranta-aika oli 3-24 kuukautta.

Relapsien määrä oli 15 relapsiota 100 henkilötyövuotta kohden, eli jokaista 100 henkilötyövuotta kohden seurannassa odotettiin 15 uutta relapsiota (95 %:n CI, 11-21 relapsiota).

Eloonjäämistä analysoitiin Kaplan-Meierin menetelmällä, jonka avulla voitiin laskea tapahtuman todennäköisyys seurannan keston funktiona. Taulukossa 4 esitetään eloonjäämisanalyysin tulokset, ja kuvassa 1 esitetään relapsien todennäköisyys ajan funktiona.

Taulukko 4.

Kaplan-Meierin eloonjäämisfunktiot.

Seuranta-aika, mo Potilaita seurannassa, 3 142 1 1 .992 .007 .001-.049
4-6 140 8 0 .936 .063 .033-.119
7-9 132 9 0 .872 .127 .082-.194
10-12 123 8 0 .815 .184 .129-.258
13-16 115 0 1 .815 .184 .129-.258
17 114 0 1 .815 .184 .129-.258
18 113 7 2 .765 .234 .173-.314
19 104 0 1 .765 .234 .173-.314
20-21 103 0 2 .765 .234 .173-.314
22 101 0 2 .765 .234 .173-.314
23 99 0 1 .765 .234 .173-.314
24 98 4 .733 .266 .200-.348

Kuva 1.

Palautumisen todennäköisyys ajan kuluessa. Kaplan-Meierin käyrät.

(0.08MB).

Kaksimuuttuja-analyysiRelapsi vs. ikä

Keski-ikä (21 vuotta) oli sama niillä potilailla, jotka kokivat relapsin, ja niillä potilailla, jotka eivät kokeneet relapsiakaan, ja niillä potilailla, jotka eivät kokeneet relapsiakaan, ja niillä potilailla, jotka eivät kokeneet relapsiakaan (P=.7 keskiarvojen eron osalta ja P=.9 mediaanien eron osalta).

Relapsi Versus Vuorokausiannos

Keskimääräinen vuorokausiannos oli 0.41mg/kg/d potilailla, joilla oli relapsi, ja 0.39mg/kg/d ryhmässä, jolla ei ollut relapsi.

Relapsi vs. terapeuttinen kokonaisannos

Keskimääräinen terapeuttinen kokonaisannos oli 138mg/kg niillä, joilla oli relapsi, ja 144mg/kg ryhmässä, jolla ei ollut relapsi.

Taulukossa 5 esitetään muiden tutkittujen muuttujien bivariaattianalyysi.

Taulukko 5.

Riskitekijät uusiutumiselle: Bivariate Analysis.

Muuttuja Total, n Relapse, n Relapse, % Relatiivinen riski 95% CI P
Miehen sukupuoli 79 26 32 1.8 1.01-3.50 .037
Sukuhistoria 109 30 27 1.29 0.62-2.67 .46
Vaikea akne 98 26 26 0.94 0.51-1.73 .84
Priorinen ajankohtainen tretinoiini 14 6 42 1.7 0.89-3.48 .13
Vuorokausiannos 0.5mg/kg 111 30 27 1.2 0.6-2.4 .6
Topikaalinen hoito (ylläpito) 131 26 19 0.19 0.14-0.27 .001
Antiandrogeenihoito (ylläpito) 57 8 14 0.28 0.1-0.78 .027

Mallin rakentaminen relapseja ennustavista tekijöistä

Relapseja ennustamaan rakennetussa mallissa saatiin merkitseviä tuloksia sukupuolelle (riskisuhde, 2,3; 95 % CI, 1,02-5,2; P = .043) ja paikallishoidolliselle ylläpitävälle lääkehoidolle (riskisuhde, 0,68; 95 % CI, 0,0.6-0.77; P = .001) (taulukko 6).

Taulukko 6.

Prediktiiviset tekijät uusiutumisen suhteen monimuuttuja-analyysissä (Cox-regressio).

Muuttuja Riskisuhde 95% CI P
Sukupuoli 2.3 1.03-5.23 .043
Hoitoa ylläpitävä hoito ajankohtaisilla retinoideilla 0.68 0.60-0.77 .001

Keskustelu

Kun julkaistiin ensimmäiset tutkimukset, joissa raportoitiin aknen uusiutumisesta suun kautta otettavalla isotretinoiinilla toteutetun aknehoidon jälkeen,3 keskusteltiin siitä, liittyivätkö uusiutumista suosivat tekijät yksittäiseen potilaaseen vai hoito-ohjelmaan. Tähän mennessä saatavilla oleva tieto on ristiriitaista, mikä johtuu mahdollisesti siitä, että tutkimukset, joissa on tietoja uusiutumisesta, eivät ole vertailukelpoisia, koska sisäänottokriteereissä, hoito-ohjelmassa, uusiutumisen määritelmässä ja seurannan kestossa on suuria eroja.

Tässä tutkimuksessa kohortti oli dynaaminen, eli potilaat tulivat tutkimukseen ja poistuivat siitä eri ajankohtina. Laskimme, että jokaista 100 seurantavuotta kohden oli odotettavissa 15 relapsia, mikä on samankaltainen osuus kuin joissakin kirjallisuudessa raportoiduissa tapauksissa (taulukko 1).

Tutkimuksessamme 32 %:lla miehistä (26/79) ilmeni relapsi verrattuna 17 %:iin naisista (11/63). Miespuolisuus oli uusiutumisen ennustetekijä, kuten aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu,4,5,10 ehkä siksi, että tässä kohortissa naisille määrättiin antiandrogeenihoitoa. Hyperandrogenismin, kuten muidenkin endokriinisten häiriöiden,11 esiintyminen on myös yhdistetty suun kautta otettavan isotretinoiinin hoidon epäonnistumiseen.12

Potilaan iän suun kautta otettavan isotretinoiinihoidon alkaessa on raportoitu olevan uusiutumista ennustava tekijä, ja suurempi riski on todettu olevan potilailla, jotka aloittavat hoidon alle 15-,4 16-,10 18-,13- tai 20-vuotiaina.14 Tutkimuksessamme ikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä ennustava tekijä.

Quéreux ym.14 päättelivät, että aknen esiintyminen suvussa oli uusiutumista ennustava tekijä. Kohortissamme emme havainneet merkittävää positiivista tai negatiivista yhteyttä uusiutumisen ja aknen perhehistorian välillä (taulukko 5).

Aknen vaikeusaste on toinen usein kuvattu ennustava tekijä.5,15,16 Tutkimuksessamme emme kuitenkaan havainneet tilastollista tai epidemiologista yhteyttä vaikeusasteen ja uusiutumisen välillä. Mahdollinen harha tämän muuttujan analyysissä on se, että emme käyttäneet validoitua asteikkoa taudin vaikeusasteen luokitteluun.

Historia aikaisemmasta hoidosta paikallisesti käytettävällä tretinoiinilla, jota Quéreux ym.14 ehdottivat. uusiutumista ennustavaksi tekijäksi, saattaa liittyä sekoittaviin muuttujiin, kuten taudin vaikeusasteeseen, sillä on todennäköistä, että vaikeaa aknea sairastavilla on ollut aiempaa konsultaatiota ja paikallisesti käytettävien retinoidien määräämistä ennen suun kautta otettavan isotretinoiinihoidon aloittamista.

Topikaalinen retinoidien ylläpitohoito oli tutkimuksessamme tärkein suojaava tekijä. Tuoreessa tutkimuksessa, jossa otettiin huomioon paikallisesti käytettävien retinoidien ylläpitohoito, raportoitiin hyvin alhaisesta uusiutumisprosentista (9 %) ensimmäisen vuoden aikana suun kautta otettavan isotretinoiinin lopettamisen jälkeen, vaikka kyseistä lääkettä oli käytetty pieninä annoksina.17 Tulostemme mukaan uusiutumisprosentti oli 19 % (26/131) potilailla, jotka jatkoivat paikallisesti käytettävien retinoidien ylläpitohoitoa, mutta 100 % (11/11) niillä potilailla, jotka lopettivat ylläpitohoidon. Näin ollen ylläpitohoito paikallisesti käytettävällä retinoidilla oli suojaava tekijä. Jokaista lisäkuukautta pidemmällä ajankohtaisella ylläpitohoidolla uusiutumisen välttämisen todennäköisyys oli 32 % pienempi (95 % CI, 23 %-40 %). Näin ollen paikallisesti käytettävien retinoidien säännöllinen käyttö kahden ensimmäisen vuoden aikana sen jälkeen, kun oraalisen isotretinoiinihoidon käyttö oli lopetettu, oli uusiutumiselta suojaava tekijä, ja tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä (taulukko 6).

Pidätyshoito suun kautta otettavilla ehkäisyvalmisteilla tai spironolaktonilla ehkäisee myös uusiutumista naisilla. On raportoitu, että hormonaalisen epätasapainon hallitsematta jättäminen aknesta kärsivillä naisilla voi olla altistava tekijä hoidon epäonnistumiselle suun kautta annettavan isotretinoiinihoidon aikana5; tähän mennessä antiandrogeenihoitoa ei kuitenkaan ole pidetty suojaavana tekijänä. Tutkimuksessamme uusiutumisen suhteellinen riski oli 0,28 naisilla, jotka käyttivät antiandrogeenihoitoa lopetettuaan hoidon suun kautta otettavalla isotretinoiinilla, verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet antiandrogeenihoitoa; näin ollen naisilla, jotka eivät käyttäneet tällaista hoitoa, uusiutumisriski oli 3,5 kertaa suurempi. Tämä havainto viittaa siihen, että antiandrogeenien ylläpitohoidon ottaminen on naisilla uusiutumiselta suojaava tekijä, ja tulokset ovat tilastollisesti merkitseviä.

Layton ym.15 totesivat vuonna 1993, että suboptimaalisten annosten, alle 120 mg/kg, ottaminen on uusiutumista ennustava tekijä. Potilaat, jotka eivät ottaneet tätä vähimmäisannosta, suljettiin pois tutkimuksestamme. Tilastollisesti merkitsevää eroa ei kuitenkaan havaittu niiden potilaiden keskimääräisen terapeuttisen kokonaisannoksen välillä, jotka sairastuivat uudelleen, ja niiden potilaiden välillä, jotka eivät sairastuneet uudelleen. Coloe ym.18 havaitsivat myös, että isotretinoiinin terapeuttisella kokonaisannoksella ei ollut yhteyttä uusiutumiseen vuoden kuluttua hoidon päättymisestä.

Yhteyttä uusiutumisen ja suun kautta otettavan isotretinoiinin pienten vuorokausiannosten välillä ovat esittäneet White ym.13 potilailla, jotka saivat alle 1 mg/kg/d, sekä Layton ym.15 Leyden,19 ja Jones ja Cunliffe20 potilailla, jotka saivat alle 0,5 mg/kg/d. Vaikka tutkimuksessamme potilaiden keskimääräinen vuorokausiannos oli 0,41 mg/kg/d, uusiutumisprosentti niiden potilaiden keskuudessa, jotka saivat hoitoa alle 0,5 mg/kg/d annoksilla, oli samanlainen kuin potilailla, jotka saivat yli 0,5 mg/kg/d annoksia (taulukko 5). Emme havainneet yhteyttä alle 0,5 mg/kg/d annoksen ottamisen ja uusiutumisen välillä, mikä on sopusoinnussa kolmen viimeaikaisen tutkimuksen kanssa, joissa uusiutumisprosentti oli samanlainen potilailla, jotka saivat suuria annoksia (>0,5 mg/kg/d) ja pieniä annoksia (0,25-0,4 mg/kg/d).17,21,22

Johtopäätöksinä voidaan todeta, että uusiutumisen ilmaantuvuus potilailla, joilla on kystinen akne, ensimmäisen suun kautta otettavan isotretinoiinihoidon ensimmäisen hoitokierroksen jälkeen on 15 tapahtumaa 100:aa seurannassa olevaa henkilövuotta kohden. Tätä ilmaantuvuutta pidetään korkeana väestömme osalta ja se on samankaltainen kuin muissa tutkimuksissa raportoitu ilmaantuvuus. Tutkimuksemme 142 potilaan seuranta-aikaa voidaan pidentää yli kahden vuoden, jotta nykyisiä tuloksia voidaan verrata viiden vuoden kuluttua tai myöhemmin saatuihin tuloksiin.

Kaikista tutkimuksessamme analysoiduista muuttujista ainoastaan miehen sukupuolta voitiin pitää selkeänä uusiutumista ennustavana tekijänä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että saattaa olla olemassa yksilöllinen alttius, jota emme vielä tunne ja joka määrittää hoitovasteen ja uusiutumisalttiuden, riippumatta tutkimistamme muuttujista.

Hoitoa ylläpitävä hoito paikallisesti käytettävällä retinoidilla, jota annettiin säännöllisesti ensimmäisten kahden vuoden ajan suun kautta otettavan isotretinoiinihoidon päättymisen jälkeen, ja suun kautta annettava antiandrogeenihoito naisilla olivat kaksi keskeistä suojaavaa tekijää, jotka pienensivät uusiutumisastetta.

Yllä kuvattujen tekijöiden tunteminen voisi olla ensimmäinen askel kohti uusien strategioiden suunnittelua uusiutumisriskin pienentämiseksi näiden potilaiden seurannan aikana.

Eristiriidat

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.