B-soluhoito nivelreuman hoidossa: Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early case reports and open label study

Early case reports of the remission of coexisting RA in patients with NHL treated with rituximab17 provided anecdotal tips that rituximab may be a clinically relevant intervention in RA. Myöhemmin tehdyssä pienimuotoisessa eksploratiivisessa avoimessa tutkimuksessa18 saatiin ensimmäinen objektiivinen osoitus rituksimabin terapeuttisesta käytöstä RA:n hoidossa.

Tässä tutkimuksessa18 viittä potilasta, jotka täyttivät American College of Rheumatologyn (ACR) klassisen RA:n kriteerit ja joiden tauti ei ollut riittävän hyvin hallinnassa huolimatta vähintään viidestä aiemmasta DMARD-lääkkeestä, joita annettiin yksittäisinä lääkeaineina peräkkäisinä lääkkeinä, hoidettiin hoito-ohjelmalla, joka sisälsi rituksimabia. Rituksimabihoito annettiin suonensisäisenä infuusiona sen jälkeen, kun kaikki aiemmat DMARD-lääkkeet oli lopetettu ja kipulääkehoito diklofenaakilla ja/tai ko-proksamolilla oli tarpeen mukaan aloitettu. Infuusioita annettiin enintään neljä 22 päivän aikana: 300 mg päivänä 2 ja 600 mg päivinä 8, 15 ja 22. Syklofosfamidia 750 mg annettiin myös infuusiona laskimoon päivinä 4 ja 17, ja potilaat saivat suun kautta prednisolonia (30-60 mg/vrk) enintään 22 päivän ajan. Tämä hoito oli johdettu kolmesta osasta R-CHOP-hoitoa (rituksimabi, syklofosfamidi, hydroksidoksorubisiini, vinkristiini ja prednisoloni), joka on tuottanut hyviä tuloksia NHL:n hoidossa.19 Hydroksidoksorubisiinin ja vinkristiinin käyttö jätettiin kuitenkin pois sillä perusteella, että näiden lääkkeiden käyttöä RA:n hoidossa on vaikea perustella. Potilaita seurattiin säännöllisesti jopa 76 viikon ajan, ja teho- ja turvallisuustulokset kirjattiin.

Kaikki viisi potilasta osoittivat nopeaa paranemista synoviitissa ja huomattavaa paranemista nivelten turvotuksen määrässä (kuva 2A) sekä muita tehotuloksia. Kun näitä tulosmittareita sovellettiin ACR:n vastekriteereihin, kaikki potilaat saavuttivat ACR50-tason vasteen kuuteen kuukauteen mennessä, ja kolme heistä saavutti ACR70-tason tähän mennessä (kuva 2A). Kuuden kuukauden jälkeen potilaat säilyttivät paranemisensa tai paranivat edelleen. RF:n normalisoituminen vuoden kuluttua tapahtui kahdella potilaalla. Kaksi potilasta, jotka tarvitsivat uusintahoitoa (toinen viikolla 34 ja toinen viikolla 49 ensimmäisestä infuusiosta), saavuttivat lopulta myös ACR70-vasteen.

Kuva 2

Vaste rituksimabiin kuuden kuukauden kohdalla kahdessa toisistaan riippumattomassa tutkimuksessa, joihin kumpaankin osallistui viisi potilasta, jotka sairastivat DMARD-hoitoon refraktorista RA:ta ja joita hoidettiin (A) DMARD-hoidon kera tai (B) ilman DMARD-hoitoa.18,21.

Hoidosta johtuvia merkittäviä haittavaikutuksia ei ilmennyt, ja vaikka B-solujen pitoisuudet laskivat havaitsemattomalle tasolle (rituksimabin odotettu vaikutus) jokaisessa viidessä tapauksessa ja pysyivät alhaisina vähintään kuuden kuukauden ajan, immunoglobuliinien IgG-, IgA- ja IgM-pitoisuudet laskivat jonkin verran, mutta pysyivät kuitenkin normaaleilla tasoilla. Kahdella potilaalla B-solujen uusiutuminen tapahtui ilman uusiutumista, ja kahdella muulla potilaalla B-solujen palautuminen tapahtui samaan aikaan, kun tarvittiin uutta hoitoa. Yhden potilaan seuranta keskeytyi kuuden kuukauden kuluttua, mutta hän ilmeisesti pysyi terveenä.

Vaikka nämä ovat erittäin myönteisiä tuloksia, rituksimabin roolin tulkintaa RA:n hoidossa tämän tutkimuksen tulosten perusteella häiritsee samanaikainen syklofosfamidin ja suuren annoksen prednisolonin käyttö. Tämän vuoksi tehtiin vankempi satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jolla vahvistettiin rituksimabin teho ja siedettävyys RA:n hoidossa ja selvitettiin samanaikaisen syklofosfamidin merkitystä.

Randomised, controlled, double blind evaluation of rituximab in RA

Tälle satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle rekrytoitiin kaikkiaan 161 potilasta, joilla oli RA. Kaikilla potilailla oli aktiivinen tauti, he olivat RF-positiivisia ja refraktorisia aiemmalle DMARD-hoidolle huolimatta samanaikaisesta metotreksaatin käytöstä. Potilaat jaettiin satunnaisesti yhteen neljästä hoitoryhmästä:

  • Ryhmä A: Pelkän metotreksaatin jatkaminen

  • Ryhmä B: Pelkkä rituksimabi (annetaan kahtena × 1 g:n iv-infuusiona)

  • Ryhmä C: Rituksimabi (kaksi × 1 g:n infuusiota laskimoon) ja syklofosfamidi (kaksi × 750 mg:n infuusiota)

  • Ryhmä D: Rituksimabi (kaksi × 1 g:n infuusiota laskimoon) plus jatkuva metotreksaatti.

Tutkimuksen sokkoutus ylläpidettiin kaksoissokkotekniikalla ryhmissä A ja B, ja kaikki ryhmät saivat myös 17 päivän kortikosteroidikuurin (kokonaisannos 910 mg) satunnaistetun hoidon alusta. Ensimmäisten 122 potilaan väliaikaisesta kohortista, jota seurattiin 24 viikon ajan, on raportoitu tietoja.20 Nämä väliaikaisen kohortin tiedot (kuva 3) vahvistavat varhaisessa vaiheessa tehdyt avoimen tutkimuksen havainnot siitä, että lyhyt induktiohoito rituksimabilla tuo merkittävää kliinistä hyötyä. Rituksimabin ja metotreksaatin tai syklofosfamidin yhdistelmällä saavutettiin paras vaste, eikä ryhmien välillä ollut havaittavia eroja. Tiedot osoittavat myös, että syklofosfamidi ei ole ratkaisevassa asemassa rituksimabin tehon kannalta ja että metotreksaatin lisänä annettava rituksimabi on tehokas vaihtoehto.

Kuva 3

ACR-vasteet kuuden kuukauden kohdalla välivaiheen kohortissa, johon kuului potilaita, joilla oli DMARD-hoidolle refraktorinen RA, ja joita hoidettiin rituksimabilla ja samanaikaisella syklofosfamidilla tai metotreksaatilla ja ilman niitä, verrattuna pelkän metotreksaatin jatkamiseen.

Tämän välivaiheen kohortin turvallisuusarvioinnit osoittavat, että rituksimabi oli yleisesti ottaen hyvin siedetty näillä RA:ta sairastavilla potilailla. Rituksimabin infuusioihin ei liittynyt vakavia haittavaikutuksia. Useimmat raportoidut haittavaikutukset liittyivät infuusioihin ja vastasivat NHL:ää (kuume, vilunväristykset, ihottuma, hypotensio, pääasiassa NCI-CTC-asteet 1 tai 2). Niiden RA-potilaiden osuus, joilla esiintyi infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, oli kuitenkin huomattavasti pienempi (39 %) kuin aiemmissa NHL-vertailuissa (70-80 %). Mahdolliset selitykset tälle RA-potilaiden paremmalle profiilille voivat liittyä siihen, että pahanlaatuisten CD20+ B-solujen suuri taakka ja siitä johtuva solujen lyysi puuttuvat RA:ssa NHL:ään verrattuna, tai kortikosteroidien esikäsittelyyn.

Kohortista raportoitiin 24 viikon tutkimuksen aikana yksitoista vakavaa tapahtumaa, jotka jakautuivat yleisesti ottaen tasaisesti neljään hoitoryhmään. Vakavia infektioita esiintyi neljä, joista yksi oli pelkkää metotreksaattia saaneiden ryhmässä (ryhmä A). Rituksimabiryhmissä (ryhmät B ja C) ilmeni kaksi keuhkoputkentulehdustapausta (joista toinen johti kuolemaan), vaikka tutkija katsoi, että kuolemaan johtanut tapaus ei liittynyt rituksimabiin, mikä johtui ensisijaisesti potilaan taustalla olleesta sepelvaltimotaudista ja siitä, että keuhkokuumediagnoosia ei ollut vahvistettu. Kaiken kaikkiaan kaikki kolme rituksimabihoitoa olivat hyvin siedettyjä.

Tämän vaiheen II tutkimuksen välivaiheen kohorttitiedot osoittavat, että lyhyt induktiohoito rituksimabilla yksinään tai yhdistettynä joko metotreksaattiin tai syklofosfamidiin tuotti huomattavaa kliinistä hyötyä potilailla, joilla oli refraktorinen RA. Täydelliset kohorttitiedot raportoidaan aikanaan.

Lisätietoja

Lisätietoja

Kolmen myöhemmän riippumattoman avoimen tutkimuksen21-23 tulokset vastaavat alkuperäisiä havaintoja ja satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen tuloksia.

Yhden näistä tutkimuksista21 viidelle aktiivista RA:ta sairastavalle potilaalle, jotka täyttivät ACR:n diagnostiset kriteerit ja jotka eivät vastanneet aiempaan hoitoon, johon kuului TNFα-vastainen hoito, annettiin rituksimabia (375 mg/m2 infuusiona laskimoon) viikoittain neljän viikon ajan. Alkuperäisestä avoimesta sarjasta18 poiketen samanaikaista syklofosfamidia ja suuria annoksia steroideja ei annettu, mutta potilaat saivat tarvittaessa ottaa samanaikaisesti pienen annoksen prednisolonia (5-7 mg/vrk) ja tulehduskipulääkkeitä ja/tai malarialääkkeitä. Kuuden kuukauden kohdalla kolme potilasta oli saavuttanut ACR20-vasteen, ja yksi potilas saavutti ACR20-vasteen kuukauden 3 ja 5 välillä. Lisäksi kahdella näistä potilaista, jotka saavuttivat ACR70- ja ACR50-vasteet, kliininen tila parani selvästi ja pysyvästi (kuva 2B).

B-solujen, RF:n sekä IgA-, IgG- ja IgM-tasojen muutokset tässä sarjassa vastasivat aiemmissa avoimissa sarjoissa18 havaittuja muutoksia, eikä vakavia tai pysyviä seurauksia ollut. Vaikka kahden avoimen sarjan vertailussa tällä tavoin on noudatettava varovaisuutta, eikä vähiten siksi, että tautiaktiivisuuden lähtötasot ovat saattaneet olla erilaiset (kuva 2Av kuva 2B), jälkimmäinen tutkimus21 tarjoaa lisänäyttöä siitä, että B-soluilla voi olla merkitystä RA:n patogeneesissä ja että rituksimabi syklofosfamidin ja/tai prednisolonin sijaan ohjaa tätä vastetta, ainakin osalla potilaista.

Kaksi muuta avointa tutkimusta potilailla, joilla on refraktorinen RA, tukevat tätä.22,23,23 22 potilaan kohortissa, johon kuului Edwardsin ja Cambridgen (2001) raportoimat viisi potilasta,22 rituksimabin kokonaisannokset vaihtelivat 300:n ja 1400:n mg:n välillä neliömetrissä, syklofosfamidin ja/tai suurannoksisen prednisolonin kanssa tai ilman sitä, kliinisesti merkittäviä vasteita havaittiin rituksimabilla sekä yksinään että yhdessä syklofosfamidin ja/tai steroidien kanssa, kun rituksimabin kokonaisannos oli >600 mg/m2. Tämä havainto tukee olettamusta, jonka mukaan syklofosfamidi ja suuriannoksiset steroidit eivät todennäköisesti ole yksin vastuussa siitä, että yhdistelmällä saavutetaan korkea vaste.

Väliraportti toisesta pienestä sarjasta, johon kuului seitsemän arvioitavissa olevaa potilasta, joilla oli DMARD-lääkkeille ja infliksimabille refraktaarinen RA23 , antaa lisätukea hypoteesille, jonka mukaan B-solut välittävät RA:n patologiaa ja että rituksimabi on lupaava aine RA:n hoidossa. Näitä potilaita hoidettiin rituksimabilla (100 mg IV viikolla 1, 375 mg/m2 viikolla 2 ja 500 mg/m2 viikoilla 3 ja 4), ja heitä seurattiin keskimäärin viiden kuukauden ajan. Kaikkien seitsemän potilaan nivelarvot paranivat, ja kolme heistä täytti ACR20-vasteen kriteerit. Absoluuttiset B-soluarvot olivat pienentyneet kahdeksan viikon kuluttua ensimmäisestä infuusiosta, mutta absoluuttiset T-soluarvot eivät muuttuneet merkittävästi. Molemmissa tutkimuksissa rituksimabihoito oli hyvin siedettyä, eikä hoidosta johtuvia merkittäviä haittavaikutuksia esiintynyt. Infuusioon liittyviä ohimeneviä reaktioita kokeneiden potilaiden vähemmistön kohdalla niiden vakavuus oli lievästä keskivaikeaan.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.