Fosfomysiinitrometamiini

Synopsis

Fosfomysiinitrometamiini on fosfonihappobakteereja tappava aine, jolla on in vitro-aktiivisuutta useimpia virtsateiden patogeenejä vastaan. Se on erityisen aktiivinen Escherichia coli-, Citrobacter-, Enterobacter-, Klebsiella-, Serratia- ja Enterococcus spp. -bakteereja vastaan. Ristiresistenssiä fosfomysiinin ja muiden antibakteeristen aineiden välillä näyttäisi olevan vain vähän, mikä johtuu mahdollisesti siitä, että fosfomysiini eroaa muista aineista yleisen kemiallisen rakenteensa ja vaikutuskohteensa suhteen.

Uudessa formulaatiossaan suun kautta otettavana trometamiinisuolana fosfomysiinin biologinen hyötyosuus suun kautta on 34-41 %, sen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on 5,7 tuntia ja se erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan. Suun kautta otetun 3 g:n kerta-annoksen jälkeen virtsan huippupitoisuudet esiintyvät 4 tunnin kuluessa ja pysyvät korkeina (>128 mg/l) 24-48 tunnin ajan, mikä riittää estämään useimmat virtsateiden patogeenit.

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli akuutti komplisoitumaton alempien virtsateiden infektio, kerta-annoksena annettu fosfomysiinitrometamiinihoito oli tehokasta ja vertailukelpoista useiden muiden bakteerikipulääkkeiden kanssa annettuna joko kerta- tai moninkertaisina annoksina . Bakteriologiset häviämisprosentit olivat 75-90 % 5-11 päivän kuluttua hoidosta ja 62-93 % 4-6 viikon kuluttua hoidosta. Kolmessa laajassa kaksoissokkovertailussa siprofloksasiinin, kotrimoksatsolin ja nitrofurantoiinin kanssa 99 % fosfomysiinitrometamiinia saaneista potilaista ja 100 % vertailuaineita saaneista potilaista katsottiin kliinisesti parantuneiksi tai parantuneiksi hoidon jälkeen.

Fosfomysiinitrometamiini on hyvin siedetty ja haittavaikutusten ilmaantuvuus on pieni. Niitä ovat lähinnä ruoansulatuskanavan oireet, jotka ovat ohimeneviä, lieviä ja itsestään rajoittuvia.

Fosfomysiinitrometamiinilla saavutetaan siis korkeat kliiniset ja bakteriologiset paranemisprosentit potilailla, joilla on akuutti komplisoitumaton alempien virtsateiden infektio, ja se on hyvin siedetty. Fosfomysiinitrometamiinin kerta-annoshoito ja suotuisa USA:n raskausluokitus rohkaisevat myös sen käyttöä tässä käyttöaiheessa.

Antibakteerinen aktiivisuus

Fosfomysiinitrometamiini on bakteereja tappava fosfonihappojohdannainen, joka vaikuttaa ensisijaisesti estämällä bakteerien soluseinän (peptidoglykaanin) synteesiä. Sillä on antibakteerinen vaikutus moniin patogeenisiin ja opportunistisiin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin, joita on eristetty potilailta, joilla on alempien virtsateiden infektioita (UTI). Perinteisten in vitro -herkkyystestien mukaan fosfomysiinillä on hyvä teho Escherichia coli-, Staphylococcus aureus- ja Serratia-, Klebsiella-, Citrobacter-, Enterococcus- ja Enterobacter spp. -bakteereihin. Joidenkin muiden tärkeiden patogeenien osalta 90 %:iin eristetyistä bakteereista tehoavat inhiboivien pitoisuuksien minimipitoisuudet (MIC90-arvot) ovat suhteellisen korkeita, mutta ne ovat selvästi fosfomysiinin virtsanäytteessä saavutettavien fosfomysiinipitoisuuksien sisällä.

In vitro -tutkimukset, joissa mallinnetaan virtsarakon täyttöä ja tyhjennystä (fosfomysiinipitoisuuksien vaihtelun simuloimiseksi), osoittavat, että 3 g:n kerta-annoksen jälkeen saavutetaan riittävän korkeita fosfomysiinipitoisuuksia, joilla saavutetaan >99 %:n tappamisprosentti tavanomaisia virtsapatogeeneja vastaan. Bakteerien tarttuvuus uroepiteelin limakalvoon vähenee 1 tunnin kuluessa altistumisesta fosfomysiinille 1000 mg/l.

Bakteerien resistenssi fosfomysiinille voi olla joko kromosomaalista tai, harvemmin, plasmidivälitteistä. In vitro fosfomysiinille resistenttien mutaatioiden esiintymistiheys on pieni, ja fosfomysiinin ja muiden antibakteeristen aineiden välillä näyttää olevan vain vähän ristiresistenssiä.

Pieniä muutoksia terveiden vapaaehtoisten ulosteperäisessä mikrofloorassa esiintyy yleensä 2-4 päivän kuluttua annostelusta, mutta ne palautuvat yleensä lähtötasolle 2-3 viikon kuluessa.

Farmakokineettiset ominaisuudet

Fosfomysiinitrometamiinin oraalisen kerta-annoksen (≡3g fosfomysiiniä) jälkeen keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) vaihtelevat 22 ja 32 mg/l välillä ja ne saavutetaan 2 ja 2,5 tunnin välillä (tmax). Suun kautta otetun 3 g:n kerta-annoksen biologinen hyötyosuus on 34-41 % ja 54-65 %, kun se ilmaistaan virtsaan talteen otetun oraalisen annoksen osuutena.

Fosfomysiinin keskimääräinen eliminaation terminaalinen puoliintumisaika (t1/2β) on 5,7 tuntia. Lääke erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan; <0,5 % eliminoituu sappiteitse. Fosfomysiinin keskimääräiset huippupitoisuudet virtsassa esiintyvät 4 tunnin kuluessa 3 g:n kerta-annoksesta, ja ne ovat yleensä välillä 1053-4415 mg/l. Noin 32-43 % kerta-annoksesta erittyy 48 tunnin kuluessa, ja tästä noin 85-95 % erittyy 24 tunnin kuluessa. Tästä huolimatta fosfomysiinipitoisuudet >128 mg/L, jotka riittävät estämään useimpia virtsapatogeenejä, säilyvät 24-48 tuntia suun kautta otetun 3 g:n kerta-annoksen jälkeen.

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <45 ml/min), fosfomysiinin Cmax-arvo on suurentunut, tmax-arvot ja t1/2β-arvo pitenevät ja virtsan kautta tapahtuva eliminaatio on vähentynyt.

Terapeuttinen teho

Vertailevat ei-sokkotutkimukset ja kaksoissokkotutkimukset potilailla (pääasiassa naisilla), joilla on akuutti komplisoitumaton alempi virtsatietulehdus, osoittavat, että 3 g:n oraalinen kerta-annos fosfomysiinitrometamiinia on bakteriologisesti yhtä tehokas kuin oraaliset kerta-annokset amoksisilliinia, komtrimoksatsolia (trimetopriimi-sulfametoksatsolia), norfloksasiinia, ofloksasiinia tai pefloksasiinia. Kerta-annoksena annettu fosfomysiinitrometamiini on myös yhtä tehokas kuin amoksisilliini-klavulaanihapon, kefaleksiinin, nitrofurantoiinin, norfloksasiinin, pipemidiinihapon tai lyhyemmän (3 päivän) kotrimoksatsolihoidon moniannoshoito. Se oli hieman tehottomampi kuin siprofloksasiini 250 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan ja pidempi (10 päivän) kotrimoksatsolihoito.

Kaksoissokkotutkimuksissa fosfomysiinitrometamiinin 3 g:n oraalinen kerta-annos johti bakteriologiseen paranemiseen 5-11 päivän kuluttua 75-90 %:lla alemman virtsatietulehduksen sairastaneista potilaista (verrattuna 76-97 %:iin potilailta, jotka saivat vertailuaineita) ja 62-93 %:lla potilailta 4-6 viikon kuluttua (verrattuna 65-96 %:iin potilailta, jotka saivat vertailuainetta). Uusintatartuntojen osuus oli 8-13 % fosfomysiinitrometamiinia saaneilla ja 6-16 % vertailuhoitoryhmissä. Kolmessa laajassa kaksoissokkovertailussa siprofloksasiinin, kotrimoksatsolin ja nitrofurantoiinin kanssa (237-273 arvioitavissa olevaa potilasta hoitohaaraa kohti) 99 % fosfomysiinitrometamiinia saaneista potilaista ja 100 % vertailuaineita saaneista potilaista katsottiin hoidon jälkeen kliinisesti parantuneiksi tai parantuneen.

Vähäiset tiedot lasten ja raskaana olevien naisten akuuttia komplisoitumatonta alempaa virtsatietulehdusta sairastavien lasten ja raskaana olevien naisten fosfomysiinitrometamiinin kerta-annoshoidosta viittaavat siihen, että se on yhtä hyvin siedetty ja yhtä tehokas kuin pipemidiinihappo, nitrofurantoiini tai netilmisiini.

Siedettävyys

Fosfomysiinitrometamiinin kerta-annos, joka on 3 g:n suuruinen suun kautta annettava, näyttäisi olevan hyvin siedetty. Haittavaikutukset ovat ohimeneviä ja häviävät yleensä spontaanisti 1-2 päivän kuluessa. Lievät, itsestään rajoittuvat ruoansulatuskanavan häiriöt (pääasiassa ripuli) ovat yleisimmin raportoituja tapahtumia. Muita yleisesti raportoituja vähäisiä haittavaikutuksia ovat huimaus ja/tai päänsärky sekä emätintulehdus.

Fetotoksisuutta ei havaittu tutkimuksessa, johon osallistui 291 raskaana olevaa naista, joita hoidettiin fosfomysiinitrometamiinilla tai pipemidiinihapolla. Fosfomysiinitrometamiini on luokiteltu Yhdysvalloissa ”raskausluokkaan B”, mikä osoittaa, että sitä voidaan käyttää raskauden aikana, jos se on selvästi tarpeen.

Annostus ja antotapa

Fosfomysiinitrometamiinin kerta-annos suun kautta (vastaa 3 g fosfomysiiniä) suositellaan akuutin komplisoitumattoman alemman virtsatietulehduksen hoitoon aikuisilla. Fosfomysiinitrometamiinia ei yleensä suositella lapsille, vaikka joissakin maissa fosfomysiinin 2 g:aa vastaava oraalinen kerta-annos on hyväksytty ≥ 5-vuotiaille lapsille.

Metoklopramidin samanaikaista antoa ei suositella, koska sen on osoitettu alentavan fosfomysiinitrometamiinin pitoisuuksia seerumissa ja virtsassa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.