PMC

Keskustelu

Vaikka saatavilla on vain vähän riittävästi kontrolloituja tutkimuksia , Ranskan päänsärkyjärjestö (French Headache Society) suosittelee verapamiilia off-label -suosituksena ensisijaiseksi ennaltaehkäiseväksi lääkkeeksi klusterihäiriöihin (vähäinen näyttö, taso B) ja EFNS (European Federation of Neurological Societies, taso A) . Usein ja ilman kaksoissokkotutkimusta plaseboa vastaan (ainoa annos, jonka tehokkuus on osoitettu kaksoissokkotutkimuksessa plaseboa vastaan, on 360 mg vuorokaudessa), verapamiilin vuorokausiannoksia >480 mg (ja jopa 1200 mg vuorokaudessa) käytetään off-label -käytössä, ja niitä pidetään hyvin siedettyinä ja turvallisina, kun taas tavanomaisen merkinnän mukainen suositusannos on 240 mg vuorokaudessa (maksimissaan 360 mg vuorokaudessa) verenpainetaudissa. Bussone ym. julkaisivat vuonna 1990 tutkimuksen, jossa verapamiilia verrattiin 360 mg vuorokaudessa 8 viikon ajan litiumiin 900 mg vuorokaudessa American Academy of Neurology (AAN) luokan II tutkimuksessa. Tähän ristikkäistutkimukseen osallistui kolmekymmentä kroonista CH-potilasta, ja tutkimustuloksiin kuuluivat kohtausten voimakkuus, tiheys ja kesto tutkimusjakson aikana. Verapamiiliryhmän potilaista 50 %:lla ja litiumryhmän potilaista 37 %:lla päänsärkyindeksi parani sisäänajojaksoon verrattuna (p < 0,01). Leone ym. tutkivat verapamiilia 360 mg päivässä verrattuna lumelääkkeeseen kahden viikon ajan 30 potilaalla AAN-luokan III tutkimuksessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli viikoittaisten kohtausten esiintymistiheyden väheneminen. Verapamiilin todettiin olevan parempi kuin lumelääkkeen. Verapamiilia saaneilla potilailla esiintyi 0,6 kohtausta päivässä, kun lumelääkeryhmässä vastaava luku oli 1,65 kohtausta päivässä (p < 0,001). Vain ei-vakavia haittavaikutuksia raportoitiin. Näiden kahden tutkimuksen perusteella verapamiili näyttää olevan erittäin tehokas hoito CH:n kivunhoidossa.

Verapamiilin vaikutusmekanismeja CH:ssa ei täysin tunneta. Myöskään CH:n patogeneesiä ei tunneta. Aluksi esitettiin hypoteesi verisuoniperäisestä synnystä, ja siksi verapamiili vaikutti tässä yhteydessä mielenkiintoiselta . Nyt tämä hypoteesi vaikuttaa vanhentuneelta, eikä verapamiilin tarkka vaikutustapa CH:n kivunlievityksessä ole selvillä. Verapamiili on fenyylialkyyliamiinijohdannainen, joka vaikuttaa kalsiumantagonistina häiritsemällä hitaita kalsiumkanavia ja siten muokkaamalla kalsiumvirtaa solukalvojen läpi . Muut havainnot viittasivat siihen, että kalsiumantagonistit vaikuttavat mekanismin kautta, joka ei ole pelkästään verisuoniperäinen. Alueellisen aivoverenkierron vaihtelua ja aivoverenkierron vastetta erilaisiin ärsykkeisiin seurattiin CH- ja migreenipotilaiden ryhmissä, kun heitä hoidettiin kalsiumantagonisteilla . Tulokset osoittivat, että verapamiili oli muita kalsiumantagonisteja tehokkaampi CH:n hoidossa, mutta aiheutti aivoverenkierrossa vähäisiä muutoksia, jotka olivat joka tapauksessa vähäisempiä kuin muiden kalsiumantagonistien aiheuttamat muutokset. Tämä huono korrelaatio verisuonivaikutusten ja kliinisen tehon välillä viittaa siihen, että aivoverisuonet eivät ehkä ole verapamiilin tärkein vaikutuskohde CH:n ennaltaehkäisyssä. Muut tutkimukset osoittivat, että verapamiili pystyy muokkaamaan keskushermoston toimintaa useilla mekanismeilla: se voi vaikuttaa muskariini- , serotoniini- , dopaminergisiin ja noradrenergisiin reseptoreihin , se voi vaikuttaa myös hypotalamuksen ja noradrenergisiin toimintoihin . Kaikista aivojen lähetinjärjestelmistä juuri opiaattijärjestelmä on erityisen herkkä verapamiilille. Kun lääkettä annetaan suurina annoksina, se pystyy muuttamaan morfiinin analgeettista vaikutusta. Se voi myös muokata hypotalamuksen peptidien estävää vaikutusta morfiinin aiheuttamaan analgesiaan, ja se näyttää kykenevän palauttamaan analgeettisen järjestelmän oikean toiminnan, jos näitä hypotalamuksen peptidejä on liikaa – vaikutus, jonka lääke saa aikaan lyhyen latenssiajan jälkeen.

Verapamiilin kiistämättömästä tehokkuudesta huolimatta CH:n ennaltaehkäisemisessä ei pidä kuitenkaan unohtaa sydänperäisiä haittavaikutuksia. Tuoreessa tutkimuksessa Lanteri-Minet ym. (taulukko 1) tarkastelivat 29 CH-potilasta, jotka käyttivät 720 mg tai enemmän verapamiilia päivittäin . Yhdellätoista potilaalla (38 %) todettiin EKG-poikkeavuuksia, joita olivat bradykardia (n = 7), ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos (n = 2), toisen asteen eteis-kammiokatkos (n = 1) ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (n = 1) . EKG-muutoksia on pidetty sydämen vakavana haittavaikutuksena neljällä potilaalla (14 %). Kirjoittajat eivät löytäneet mitään merkittävää ennustetekijää verapamiiliannosta lukuun ottamatta. Sydämen vakavat haittatapahtumat koskivat potilaita, jotka käyttivät keskimäärin erittäin suurta verapamiilin vuorokausiannosta (990 ± 315 mg). Sydämen vakavien haittatapahtumien ilmaantuminen saattoi viivästyä (kolmella potilaalla ilmeni sydämen vakavia haittatapahtumia 72, 71 ja 24 kuukautta sen jälkeen, kun erittäin suuri annos oli saavutettu). Cohen ym. tarkastivat EKG-poikkeavuudet 217 CH-potilaalla, jotka saivat verapamiilihoitoa keskimääräisellä 512 mg:n vuorokausiannoksella (taulukko 1). Näistä 217 potilaasta EKG oli käytettävissä vain 128 potilaalla (59 %). Kolmellatoista potilaalla oli ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos, neljällä potilaalla junktionaalinen rytmi ja yhdellä potilaalla toisen asteen eteis-kammiokatkos. Bradykardiaa <60 bpm havaittiin 39 potilaalla. Kahdeksalla potilaalla PR-väli oli pidentynyt, mutta ei >0,2 s. Kirjoittajat päättelivät, että suuriannoksiseen verapamiiliin liittyi usein vakavia sydänoireita (arviolta yksi viidestä) ja että huomattavalla osalla potilaista ei ollut suositusten mukaista EKG-seurantaa. Tämä EKG-seuranta näyttää olevan erityisen tärkeää, koska merkittäviä EKG-poikkeavuuksia voi kehittyä ajan myötä jopa vakaalla annoksella. EKG-poikkeavuuksia koskevien julkaisujen jälkeen verapamiilin titrausta koskevat suositukset ovat muuttuneet. Viime aikoina on ehdotettu, että verapamiilin aloitusannos olisi 80 mg kolme kertaa päivässä ja että annosta suurennettaisiin 80 mg viikoittain, kunnes saavutetaan 480 mg:n vuorokausiannos. Yli 480 mg:n annoksen jälkeen suositellaan 80 mg:n vuorokausiannoksen suurentamista 15 päivän välein, jotta annosten pieneneminen olisi johdonmukaista. Toiset ryhmät tarjoavat nopeampaa titrausta potilaille, joilla on enemmän kuin kaksi kohtausta päivässä, aloittamalla 120 mg kahdesti päivässä ja nostamalla vuorokausiannosta 120 mg:lla 48 tunnin välein .

Taulukko 1

Haittatapahtumat sydämessä suurten verapamiiliannosten käytön yhteydessä

Lanteri-Minet ym. Cohen ym.
Potilaiden lukumäärä 29 217
Keskimääräinen verapamiiliannos, mg/vrk 877 512
Käytettävissä olevien EKG:iden määrä (%) 29 (100 %) 128 (59 %)
Ekg-poikkeavuuksien määrä (%) 15 (52 %) 57 (44 %)
Poikkeavuuksien tyyppi (%) Bradykardia: 7 (24 %)
Ensimmäisen asteen AV-blokki: 2 (7 %)
Toisen asteen AV-blokki: 1 (3 %)
Kolmannen asteen AV-blokki: 1 (3 %)
Toiminnallinen rytmi: 4 (14 %)
Bradykardia: 39 (30 %)
Ensimmäisen asteen AV-blokki: 13 (10 %)
Toisen asteen AV-blokki: 1 (1 %)
Kolmannen asteen AV-blokki: 0 (0 %)
Toiminnallinen rytmi: 4 (3 %)

AV atrio-ventrikulaarinen, EKG EKG-elektrokardiogrammi

Kaikki nämä tulokset osoittavat, että CH:n hoidossa käytetty suuriannoksinen verapamiili ei ehkä ole niin hyvin siedetty kuin on ehdotettu, ja vakavia sydänhaittatapahtumia voi esiintyä käytännössä. Ottaen huomioon, että suuria vuorokausiannoksia käytetään usein, sydämen turvallisuuden arviointi systemaattisella EKG-seurannalla on olennaista verapamiilihoitoa saavien CH-potilaiden hoidossa, erityisesti iäkkäillä potilailla, joilla on suurempi riski sydämen johtumishäiriöihin . Päivittäisessä käytännössä tätä suositusta ei ilmeisesti sovelleta järjestelmällisesti. Työssämme korostetaan tarvetta järjestelmälliseen EKG:n tutkimiseen ennen verapamiilin käytön aloittamista, jotta voidaan seuloa absoluuttiset (kuten korkea-asteinen eteis-kammiokatkos tai sairas sinus -oireyhtymä potilailla, joilla ei ole pysyvää sydämentahdistinta) ja suhteelliset (kuten ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos) verapamiilin vasta-aiheet, sekä vuosittaiseen EKG-seurantaan ja kardiologin käynteihin viivästyneiden vakavien sydänhaittatapahtumien riskin vuoksi. Voi myös olla järkevää tehdä vähintään yksi rintakehän kaikututkimus ennen verapamiilin aloitusta (erityisesti suurten annosten osalta) vasemman kammion ejektiofraktion arvioimiseksi. Kardiologisen verapamiilin käytön yhteydessä Euroopan kardiologiyhdistyksen ohjeissa suositellaan kaikukuvausta ennen verapamiilin käytön aloittamista. Verapamiili on nimittäin voimakas negatiivinen inotrooppinen aine, joka voi aiheuttaa kardiogeenisen sokin, jos kyseessä on systolinen sydämen vajaatoiminta tai vapaaehtoinen myrkytys. Näiden suositusten noudattaminen on sitäkin tärkeämpää, jos potilas on vanha tai hänellä on merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja. Kirjallisuustietojen ja Ranskan lääkevalvontatietokannan perusteella näyttääkin siltä, että potilaat, joilla esiintyy vakavia sydänperäisiä haittavaikutuksia, ovat iäkkäimpiä.

Verapamiili metaboloituu sytokromi P450:n (CYP) 3A4:n toimesta inaktiivisiksi ja aktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi , joista tärkeimpänä norverapamiili, joka on vähemmän kardiotoksinen kuin kantayhdisteensä . Siksi CYP 3A4:n induktorit ja inhibiittorit johtavat todennäköisesti verapamiilin plasmapitoisuuksien pienenemiseen ja suurentumiseen . Samanaikainen lääkehoito muiden CH-lääkkeiden, kuten triptaanien, prednisolonin tai ergotamiinin kanssa, jotka myös metaboloituvat CYP 3A4:n välityksellä, voi aiheuttaa lääkeaineinteraktioita verapamiilin kanssa . Verapamiili on myös P-glykoproteiinikuljettajan (P-gp) koe-estäjä. P-gp sijaitsee kaikkialla elimistössä, myös ruoansulatuskanavassa, jossa se voi suoraan rajoittaa suun kautta tapahtuvaa lääkkeiden imeytymistä . Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että lyhytaikainen tavanomaisen annoksen verapamiili estää suoliston P-gp:tä, kun taas pitkäaikainen tavanomaisen annoksen anto voi indusoida P-gp:n ilmentymistä . Samanaikainen lääkitys prednisolonin kanssa, jota myös P-gp kuljettaa, voi näin ollen aiheuttaa lääkeaineinteraktion verapamiilin kanssa . On tärkeää huomata, että suurten verapamiiliannosten vaikutusta P-gp:n ja CYP 3A4:n ilmentymiseen ei ole koskaan tutkittu, mutta voidaan olettaa, että niillä on merkittävä vaikutus samanaikaiseen suun kautta tapahtuvaan hyötyosuuteen. On huomattava, että EKG:tä tarvitaan, jos CYP 3A4:n tai P-gp:n indusoijien/estäjien kanssa annetaan edes tilapäistä samanaikaista lääkitystä. Toinen tärkeä rinnakkaislääke on litiumin rinnakkaislääkitys. Litium on käytettävissä oleva CH-hoito, jota kansainväliset hoitosuositukset tukevat, mutta litium on myös tunnettu lääkitys, joka voi aiheuttaa bradykardiaa, sick-sinus -oireyhtymää ja eteis-kammiokatkosta, erityisesti myrkytystapauksissa. Lääkkeen off-label -käyttö on edelleen riskialtis käytäntö. Tässä tapauksessa suuriannoksisen verapamiilin käyttö on kuitenkin erityisen riskialtis käytäntö, koska se altistaa potilaat vakaville sydämen haittavaikutuksille (EKG-poikkeavuudet) ja merkittävien lääkkeiden ja lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten riskille.

Loppujen lopuksi on valitettavaa, että kliinisissä tutkimuksissa ja Ranskan lääkevalvontatietokannassa raportoiduissa tapauksissa ei ole saatu aikaan mitään veressä olevaa lääkeaineen varmistusmääritystä. Verapamiilin terapeuttiset plasmapitoisuudet ovat 0,20-0,35 µg/ml, ja toksinen pitoisuus on yli 9 µg/ml . Vahvistavan määrityksen avulla voitaisiin testata yhteys suurten verapamiiliannosten ja vakavien sydänhaittatapahtumien esiintymisen välillä, se voisi auttaa lääkäreitä välttämään ”toksisia” annoksia ja se voisi myös antaa tietoa verapamiiliannoksen suurentamisesta ilman, että toksisuuskynnys saavutetaan.

Suosituksemme ovat yhdenmukaisia niiden suositusten kanssa, jotka on hiljattain julkaissut Agence Nationale de Sécurité du Médicament (Agence Nationale de Sécurité du Médicament -laitos), joka on hiljattain tehnyt uudelleenarvioinnin KH:n ennaltaehkäisemisessä käytettävän suurten positiopotilasmäärien sisältävän verapamiilin hyötyjen ja riskien välille. Kyseinen toimikunta antoi myönteisen lausunnon, jonka mukaan suun kautta annettavan verapamiilin käyttöä CH:n ennaltaehkäisevässä hoidossa voidaan suositella tilapäisesti edellyttäen, että tilapäistä suositeltua käyttöä koskevassa pöytäkirjassa lueteltuja seurantamenettelyjä noudatetaan tiukasti. Toimikunta suosittelee myös, että ennen verapamiilin käytön aloittamista tehdään EKG ja pyydetään kardiologin lausunto ja että uudet EKG:t tehdään, kun lisätään tai lopetetaan lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa verapamiilin plasmapitoisuuksiin lääkkeiden yhteisvaikutuksen yhteydessä. Myös Ranskan päänsärkyjärjestö julkaisi hiljattain viralliset ohjeet verapamiilin titrausprotokollasta ja tiukan EKG-seurannan ehdottomasta välttämättömyydestä. Ranskan päänsärkyseuran suuntaviivat vaikuttavat myös vastahakoisemmilta kuin EFNS:n suuntaviivat CH:ssa käytettävän verapamiilin suositusasteen suhteen .

.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.