Fosfomycine Trométhamine

Synopsis

La fosfomycine trométhamine est un agent bactéricide à base d’acide phosphonique ayant une activité in vitro contre la plupart des agents pathogènes des voies urinaires. Il est particulièrement actif contre Escherichia coli, et Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Serratia et Enterococcus spp. Il semble y avoir peu de résistance croisée entre la fosfomycine et d’autres agents antibactériens, peut-être parce qu’elle diffère des autres agents par sa structure chimique générale et son site d’action.

Dans sa nouvelle formulation sous forme de sel oral de trométhamine, la fosfomycine a une biodisponibilité orale de 34 à 41%, une demi-vie d’élimination moyenne de 5,7 heures et est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Après une dose orale unique de 3g, les concentrations urinaires maximales apparaissent dans les 4 heures et restent élevées (>128 mg/L) pendant 24 à 48 heures, ce qui est suffisant pour inhiber la plupart des agents pathogènes des voies urinaires.

Dans des essais cliniques chez des patients souffrant d’une infection aiguë non compliquée des voies urinaires inférieures, le traitement par fosfomycine trométhamine à dose unique s’est avéré efficace et comparable à plusieurs autres agents antibactériens administrés soit en dose unique, soit en doses multiples . Des taux d’éradication bactériologique de 75 à 90 % ont été obtenus 5 à 11 jours après le traitement, et des taux d’éradication de 62 à 93 % 4 à 6 semaines après le traitement. Dans 3 grandes comparaisons en double aveugle avec la ciprofloxacine, le cotrimoxazole et la nitrofurantoïne, 99% des receveurs de fosfomycine trométhamine et 100% des patients recevant les agents de comparaison ont été considérés comme cliniquement guéris ou améliorés après le traitement.

La fosfomycine trométhamine est bien tolérée, avec une faible incidence d’effets indésirables. Ceux-ci comprennent principalement des symptômes gastro-intestinaux qui sont transitoires, légers et autolimités.

Donc, la fosfomycine trométhamine permet d’obtenir des taux de guérison clinique et bactériologique élevés chez les patients atteints d’une infection urinaire inférieure aiguë non compliquée et est bien tolérée. Le schéma d’administration à dose unique et le classement favorable de la fosfomycine trométhamine dans la catégorie grossesse aux États-Unis devraient également encourager son utilisation dans cette indication.

Activité antibactérienne

La fosfomycine trométhamine est un dérivé bactéricide de l’acide phosphonique qui agit principalement en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (peptidoglycane). Il possède une activité antibactérienne contre de nombreuses bactéries pathogènes et opportunistes à Gram positif et à Gram négatif isolées chez des patients souffrant d’infections des voies urinaires inférieures (IVU). Selon les tests de sensibilité in vitro classiques, la fosfomycine présente une bonne activité contre Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Serratia, Klebsiella, Citrobacter, Enterococcus et Enterobacter spp. Les concentrations minimales inhibitrices actives contre 90 % des isolats (valeurs CMI90) pour certains autres agents pathogènes importants sont relativement élevées, mais se situent bien en deçà des concentrations urinaires de fosfomycine atteintes au cours du traitement avec le médicament.

Des études in vitro modélisant le remplissage de la vessie et la miction (pour simuler les fluctuations des concentrations de fosfomycine) indiquent que des concentrations suffisamment élevées de fosfomycine sont atteintes après une dose unique de 3g pour atteindre des taux d’élimination >99% contre les pathogènes urinaires courants. L’adhésivité bactérienne à la muqueuse uroépithéliale est réduite dans l’heure qui suit l’exposition à la fosfomycine 1000 mg/L.

La résistance bactérienne à la fosfomycine peut être soit chromosomique, soit, plus rarement, à médiation plasmidique. La fréquence des mutants résistants à la fosfomycine in vitro est faible et il semble y avoir peu de résistance croisée entre la fosfomycine et d’autres agents antibactériens.

De légères modifications de la flore fécale de volontaires sains se produisent généralement 2 à 4 jours après l’administration mais reviennent habituellement aux niveaux de base en 2 à 3 semaines.

Propriétés pharmacocinétiques

Après une dose orale unique de fosfomycine trométhamine (≡3g de fosfomycine), les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) varient de 22 à 32 mg/l et sont atteintes entre 2 et 2,5 heures (tmax). La biodisponibilité d’une dose orale unique de 3g varie de 34 à 41%, et de 54 à 65% lorsqu’elle est exprimée en proportion de la dose orale récupérée dans les urines.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne (t1/2β) de la fosfomycine est de 5,7 heures. Le médicament est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine ; <0,5% est éliminé par voie biliaire. Les concentrations urinaires maximales moyennes de fosfomycine sont atteintes dans les 4 heures suivant l’administration d’une dose unique de 3 g et varient généralement de 1 053 à 4 415 mg/litre. Environ 32 à 43 % d’une dose unique sont excrétés dans les 48 heures et, de ce pourcentage, environ 85 à 95 % sont excrétés dans les 24 heures. Néanmoins, des concentrations de fosfomycine >128 mg/L, suffisantes pour inhiber la plupart des pathogènes urinaires, sont maintenues pendant 24 à 48 heures après une dose orale unique de 3g.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <45 ml/min), la Cmax de la fosfomycine est augmentée, le tmax et le t1/2β sont prolongés et l’élimination urinaire est réduite.

Efficacité thérapeutique

Des études comparatives en non aveugle et en double aveugle chez des patients (principalement des femmes) présentant une infection urinaire inférieure aiguë non compliquée indiquent qu’une dose orale unique de 3g de fosfomycine trométhamine est aussi efficace sur le plan bactériologique que des doses orales uniques d’amoxicilline, de cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole), de norfloxacine, d’ofloxacine ou de péfloxacine. La fosfomycine trométhamine à dose unique est également aussi efficace que les régimes à doses multiples d’amoxicilline-acide clavulanique, de céfalexine, de nitrofurantoïne, de norfloxacine, d’acide pipémidique ou qu’un traitement plus court (3 jours) au cotrimoxazole. Il était légèrement moins efficace que la ciprofloxacine 250 mg deux fois par jour pendant 7 jours et qu’un régime de cotrimoxazole plus long (10 jours).

Dans des études en double aveugle, une dose orale unique de 3 g de fosfomycine trométhamine a produit une guérison bactériologique après 5 à 11 jours chez 75 à 90 % des patients atteints d’une infection urinaire inférieure (contre 76 à 97 % des patients recevant des agents de comparaison) et 62 à 93 % des patients après 4 à 6 semaines (contre 65 à 96 % des patients recevant des agents de comparaison). Les taux de réinfection étaient de 8 à 13 % chez les patients recevant la fosfomycine trométhamine et de 6 à 16 % dans les groupes de traitement témoins. Dans 3 grandes comparaisons en double aveugle avec la ciprofloxacine, le cotrimoxazole et la nitrofurantoïne (237 à 273 patients évaluables par bras de traitement), 99% des receveurs de fosfomycine trométhamine et 100% des patients recevant des agents de comparaison ont été considérés comme cliniquement guéris ou améliorés après le traitement.

Les données limitées concernant le traitement par fosfomycine trométhamine à dose unique chez les enfants et les femmes enceintes présentant une infection urinaire inférieure aiguë non compliquée suggèrent qu’il est aussi bien toléré et aussi efficace que l’acide pipémidique, la nitrofurantoïne ou la nétilmicine.

Tolérance

Les doses orales uniques de 3g de fosfomycine trométhamine semblent être bien tolérées. Les effets indésirables sont transitoires et ont tendance à disparaître spontanément en 1 à 2 jours. Des troubles gastro-intestinaux légers et spontanément résolutifs (principalement la diarrhée) sont les événements les plus fréquemment rapportés. D’autres effets indésirables mineurs fréquemment rapportés incluent des vertiges et/ou des maux de tête, et des vaginites.

La foetotoxicité n’a pas été détectée dans une étude portant sur 291 femmes enceintes traitées par la fosfomycine trométhamine ou l’acide pipémidique. La fosfomycine trométhamine a été classée « catégorie de grossesse B » aux États-Unis indiquant qu’elle peut être utilisée pendant la grossesse si elle est clairement nécessaire.

Dosage et administration

Une dose orale unique de fosfomycine trométhamine (équivalente à 3g de fosfomycine) est recommandée dans le traitement de l’infection urinaire inférieure aiguë non compliquée chez les adultes. La fosfomycine trométhamine n’est généralement pas recommandée chez les enfants, bien que dans certains pays, une dose orale unique équivalente à 2g de fosfomycine soit approuvée pour les enfants âgés de ≥5 ans.

L’administration concomitante de métoclopramide n’est pas conseillée, car il a été démontré qu’elle diminue les concentrations sériques et urinaires de la fosfomycine trométhamine.

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