B-sejtes terápia reumatoid artritisz kezelésére: Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early case reports and open label study

Early case reports of the remission of coexisting RA in patients with NHL treated with rituximab17 provided anecdotal tips that rituximab may be a clinically relevant intervention in RA. Egy későbbi, kis léptékű, feltáró jellegű, nyitott vizsgálat18 szolgáltatta az első objektív jelzést a rituximab terápiás alkalmazására RA-ban.

Ez a vizsgálat18 öt olyan beteget kezelt, akik megfeleltek az American College of Rheumatology (ACR) klasszikus RA kritériumainak, és akiknek betegségét legalább öt korábbi, egymás után, egyszeri hatóanyagként adott DMARD ellenére nem tudták megfelelően kontrollálni, olyan kezelésben részesítették, amely rituximabot tartalmazott. A korábbi DMARD-ok abbahagyása és szükség szerint diklofenák és/vagy ko-proxamol fájdalomcsillapító kezelés után a rituximab-kezelést intravénás infúzióval adták. Legfeljebb négy infúziót adtak 22 nap alatt: 300 mg a 2. napon és 600 mg a 8., 15. és 22. napon. A 4. és 17. napon 750 mg ciklofoszfamidot is adtak intravénás infúzióban, és a betegek 22 napig szájon át prednizolont (30-60 mg/nap) kaptak. Ez a séma az NHL-ben jó eredményeket felmutató R-CHOP séma (rituximab, ciklofoszfamid, hidroxidoxorubicin, vinkrisztin és prednizolon) három összetevőjéből származott.19 A hidroxidoxorubicin és vinkrisztin alkalmazását azonban kizárták, mivel nehéz igazolni e gyógyszerek alkalmazását RA kezelésében. A betegeket 76 hétig rendszeresen nyomon követték, és feljegyezték a hatékonysági és biztonsági eredményeket.

Mind az öt betegnél gyors javulást mutattak a synovitisben és jelentős javulást a duzzadt ízületek számában (2A ábra), valamint egyéb hatékonysági eredményekben. Amikor ezeket a kimeneti méréseket az ACR-válasz kritériumaihoz alkalmazták, hat hónapra minden beteg elérte az ACR50-es válaszszintet, és közülük három beteg elérte az ACR70-es szintet (2A ábra). Hat hónapon túl a betegek megtartották javulásukat, vagy tovább javultak. Az RF normalizálódása egy év múlva két betegnél következett be. Két beteg, akik ismételt kezelést igényeltek (egy a 34. héten és egy a 49. héten az első infúzió után), végül szintén ACR70-es választ ért el.

2. ábra

A rituximabra adott válasz hat hónap után két független vizsgálatban, amelyekben egyenként öt, DMARD-kezelésre refrakter RA-s beteg vett részt, akiket (A) egyidejű DMARD-kezeléssel vagy (B) anélkül kezeltek.18,21

Nem volt a kezelésnek tulajdonítható súlyos AE, és bár a B-sejtek szintje mind az öt esetben kimutathatatlan szintre csökkent (a rituximab várható hatása), és legalább hat hónapig alacsony maradt, az immunglobulin IgG, IgA és IgM szintek szerény csökkenést mutattak, de a normál értékeken belül maradtak. Két betegnél a B-sejtek újratelepülése visszaesés nélkül következett be, két másik betegnél pedig a B-sejtek visszatérése egybeesett az újbóli kezelés szükségességével. Az egyik beteg hat hónap után elvesztette a követést, de láthatóan jól maradt.

Noha ezek nagyon pozitív eredmények, a rituximabnak az RA kezelésében betöltött szerepének értelmezését e vizsgálat eredményei alapján megzavarja a ciklofoszfamid és a nagy dózisú prednizolon egyidejű alkalmazása. Ezért egy erőteljesebb randomizált, kontrollált, kettős vak vizsgálatot végeztek a rituximab hatékonyságának és tolerálhatóságának megerősítésére RA-ban, valamint az egyidejűleg alkalmazott ciklofoszfamid szerepének feltárására.

Randomised, controlled, double blind evaluation of rituximab in RA

Ez a randomizált, kontrollált vizsgálatba összesen 161 RA-s beteget vontak be. Mindannyian aktív betegségben szenvedtek, RF-pozitívak voltak, és az egyidejű metotrexát alkalmazása ellenére refrakterek voltak a korábbi DMARD-kezelésre. A betegeket véletlenszerűen osztották be a négy kezelési csoport egyikébe:

  • A csoport: Csak a metotrexát folytatása

  • B csoport: C csoport: Rituximab önmagában (két × 1 g-os infúzióban adva)

  • C csoport: Rituximab önmagában: Rituximab (két × 1 g-os infúzióban) plusz ciklofoszfamid (két × 750 mg-os infúzióban)

  • D csoport: Rituximab (két ×1 g infúzió) plus folyamatos metotrexát.

A vizsgálat elvakítása az A és B csoportban kettős dummy technikával történt, és minden csoport kapott egy 17 napos kortikoszteroid kúrát is (teljes dózis 910 mg) a randomizált kezelés kezdetétől. Az első 122 betegből álló, 24 hétig követett időközi kohorsz adatait közölték.20 Ezek az időközi kohorsz adatok (3. ábra) megerősítik azokat a korai, nyílt címkén szereplő megfigyeléseket, amelyek szerint a rituximabbal végzett rövid indukciós kezelés jelentős klinikai előnnyel jár. A rituximab metotrexáttal vagy ciklofoszfamiddal való kombinációja hozta a legmagasabb szintű választ, a csoportok közötti nyilvánvaló különbség nélkül. Az adatok azt is jelzik, hogy a ciklofoszfamid nem kulcsfontosságú a rituximab hatékonysága szempontjából, és hogy a folyamatos metotrexát kiegészítéseként adott rituximab hatékony lehetőség.

3. ábra

ACR-válaszok hat hónap elteltével a DMARD-kezelésre refrakter RA-s betegek egy átmeneti kohorszában, akiket rituximabbal kezeltek egyidejűleg ciklofoszfamiddal vagy metotrexáttal, illetve anélkül, összehasonlítva a csak metotrexát folytatásával.

Az ezen átmeneti kohorsz biztonságossági értékelései azt mutatják, hogy a rituximabot általában jól tolerálták ezek a RA-s betegek. A rituximab infúzióihoz nem társultak súlyos AE-k. A legtöbb jelentett AE az infúziókhoz kapcsolódott, és összhangban volt az NHL jelenlétével (láz, hidegrázás, kiütés, hipotenzió, túlnyomórészt 1. vagy 2. NCI-CTC fokozatúak). Az infúzióval kapcsolatos AE-ket észlelő RA-s betegek aránya azonban lényegesen alacsonyabb volt (39%), mint a korábbi NHL-es összehasonlításokban (70-80%). Az RA-ban szenvedő betegek e jobb profiljának lehetséges magyarázata az NHL-hez képest a rosszindulatú CD20+ B-sejtek nagy terhelésének és az ebből eredő sejtlízisnek a RA-ban való hiányával vagy a kortikoszteroidokkal történő előkezeléssel függhet össze.

A kohorszból a 24 hetes vizsgálat során 11 súlyos eseményt jelentettek, amelyek általában egyenletesen oszlottak meg a négy kezelési csoport között. Négy súlyos fertőzés fordult elő, ezek közül egy a csak metotrexátot tartalmazó csoportban (A csoport). A rituximab-csoportokban (B és C) két esetben fordult elő hörgőtüdőgyulladás (az egyik halálos kimenetelű volt), bár a halálos kimenetelű esetet a vizsgálatvezető nem a rituximabbal kapcsolatosnak ítélte, elsősorban azért, mert a betegnek ischaemiás szívbetegsége volt, és a tüdőgyulladás diagnózisa nem volt megerősítve. Összességében a három rituximab-kezelés jól tolerálható volt.

A II. fázisú vizsgálat időközi kohorszadatai azt mutatják, hogy a rituximabbal önmagában vagy metotrexáttal vagy ciklofoszfamiddal kombinált rövid indukciós kezelés jelentős klinikai előnyöket eredményezett a refrakter RA-ban szenvedő betegeknél. A teljes kohorsz adatait a megfelelő időben közölni fogják.

Kiegészítő támogató adatok

A három későbbi független nyílt vizsgálat21-23 eredményei megegyeznek az eredeti megfigyelésekkel és a kettős vak randomizált vizsgálat eredményeivel.

Ezek egyikében21 öt aktív RA-s beteget, akik megfeleltek az ACR diagnosztikai kritériumainak, és akik nem reagáltak a korábbi, TNFα-ellenes terápiát tartalmazó kezelésre, négy héten át hetente rituximabbal (375 mg/m2 intravénás infúzióban) kezeltek. Az eredeti nyílt sorozattól eltérően18 , egyidejűleg nem adtak ciklofoszfamidot és nagy dózisú szteroidokat, bár a betegek szükség szerint alacsony dózisú prednizolont (5-7 mg/nap), valamint NSAID-okat és/vagy maláriaellenes gyógyszereket szedhettek egyidejűleg. Hat hónapos korban három beteg ACR20 szintű választ ért el, és egy további beteg a 3. és 5. hónap között ACR20 szintű választ ért el. Ezen túlmenően e betegek közül kettőnél, akik ACR70, illetve ACR50 válaszszintet értek el, jelentős és tartós klinikai javulás következett be (2B ábra).

A B-sejtek, az RF, valamint az IgA, IgG és IgM szintek változása ebben a sorozatban megegyezett a korábbi nyílt sorozatban18 tapasztaltakkal, súlyos vagy tartós következmény nélkül. Bár két nyitott sorozat ilyen módon történő összehasonlításakor óvatosságra van szükség, nem utolsósorban azért, mert a betegség aktivitásának kiindulási értékei eltérőek lehettek (2A. ábra és 2B. ábra), az utóbbi vizsgálat21 további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a B-sejtek szerepet játszhatnak az RA patogenezisében, és hogy a rituximab és nem a ciklofoszfamid és/vagy prednizolon irányítja ezt a választ, legalábbis a betegek egy alcsoportjában.

Azt, hogy ez a helyzet, két további, refrakter RA-ban szenvedő betegeken végzett nyitott vizsgálat is alátámasztja.22,23. Egy 22 betegből álló kohorszban, amely magában foglalta az Edwards és Cambridge (2001) által közölt öt beteget,22 a rituximab 300 és 1400 mg/m2 közötti teljes dózisban, ciklofoszfamiddal és/vagy nagy dózisú prednizolon nélkül vagy ciklofoszfamiddal és/vagy szteroidokkal kombinálva, klinikailag fontos választ tapasztaltak a rituximabbal önmagában és ciklofoszfamiddal és/vagy szteroidokkal kombinálva is, amikor a rituximab teljes dózisa >600 mg/m2 volt. Ez a megfigyelés alátámasztja azt a feltevést, hogy a ciklofoszfamid és a nagy dózisú szteroidok nem valószínű, hogy egyedül felelősek a kombinációval elért magas szintű válasz eléréséért.

Egy másik, hét értékelhető, DMARD-ra és infliximabra refrakter RA-s betegből álló kis sorozat időközi jelentése23 további támogatást nyújt annak a hipotézisnek, hogy a B-sejtek közvetítik az RA patológiáját, és hogy a rituximab ígéretes szer az RA kezelésében. Ezeket a betegeket rituximabbal kezelték (100 mg IV az 1. héten, 375 mg/m2 a 2. héten és 500 mg/m2 a 3. és 4. héten), és átlagosan öt hónapig követték őket. Mind a hét betegnél javultak az ízületi pontszámok, és közülük hárman teljesítették az ACR20 szintű válasz kritériumát. Az abszolút B-sejtek szintje az első infúziót követő nyolc hétre csökkent, az abszolút T-sejtek szintje nem változott jelentősen. Mindkét vizsgálatban a rituximab-terápia jól tolerálható volt, és nem fordult elő a kezelésnek tulajdonítható súlyos AE. Az infúzióval kapcsolatos átmeneti reakciókat észlelő betegek egy kisebb hányadánál a reakció súlyossága enyhe vagy közepes volt.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.