Baclofen és alvási apnoe szindróma: a VigiBase, a WHO farmakovigilanciai adatbázisának elemzése

A szerkesztőhöz:

A Baclofen egy központilag ható gamma-aminovajsav (GABA)-B agonista, amelyet széles körben alkalmaznak neurológiai rendellenességek krónikus spaszticitásának kezelésére, és amely orális és intrathecális formában is elérhető. A spaszticitás súlyosságától és a toleranciától függően a standard kezelés napi 40-80 mg szájon át történő adagolását foglalja magában. A baclofennel kapcsolatban jelentett fő mellékhatások a szedáció, álmosság, gyengeség, szédülés és pszichés zavarok . A GABA központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatása miatt a baclofen alvászavaros légzést is előidézhet vagy súlyosbíthat a központi ventilációs hajtóerő csökkentésével és/vagy a felső légúti obstrukció fokozásával. A baclofen egyszeri orális kis dózisa nem rontotta jelentősen az apnoe-hypopnoe-indexet (AHI) egy közepesen obstruktív alvási apnoéban szenvedő populációban , de a gyógyszer bólusos intrathecális beadása súlyos spasztikus betegeknél növelte a központi alvási apnoét (CSA) .

Az elmúlt évtizedben a baclofen klinikailag hatékonynak bizonyult az alkoholfüggőség kezelésében. A napi alkoholfogyasztás csökkentésében dózisfüggő hatást feltételeztek . Annak ellenére, hogy a randomizált, kontrollált vizsgálatok ellentmondásos eredményeket hoztak , 2014 márciusában a francia egészségügyi biztonsági hivatal engedélyezte a szájon át szedhető baclofen legfeljebb 300 mg/nap-1 mennyiségben történő felírását az alkoholfüggőség kezelésére egy “ideiglenes alkalmazási ajánlás” engedély alapján .

Ezzel összefüggésben kimutatták, hogy a baclofen 200 mg/nap-1 súlyos CSA-t indít be 81,6 h-1 AHI értékkel . Továbbá Olivier és munkatársai leírtak egy, az orális baclofen terápiának tulajdonított CSA esetsorozatot .

A baclofennel kapcsolatos alvási apnoe szindróma (SAS) biztonsági jelének vizsgálatára egy nagy farmakovigilanciai adatbázisban összehasonlítottuk a SAS jelentését a baclofent használók és más gyógyszerek használói között, a VigiBase-en belüli aránytalansági elemzés elvégzésével egy 47 éves időablakon keresztül és különböző országok között.

A VigiBase-t, a WHO globális egyéni esetbiztonsági jelentések (ICSRs) adatbázisát 1978 óta az Uppsala Monitoring Centre (UMC), a WHO farmakovigilanciai együttműködési központja fejleszti és tartja fenn. 2017 júliusában több mint 15 millió, 127 országból gyűjtött ICSR-t tartalmazott. A legtöbb jelentés Európából és Észak-Amerikából származott, és egészségügyi szakemberek, gyógyszergyártók vagy betegek jelentették be őket. Általában tartalmazzák a bejelentő adatait, a beteg jellemzőit (életkor, nem és kórtörténet), a mellékhatás klinikai leírását, annak súlyosságát és alakulását, a gyógyszer-expozíciót dátummal, adagolással és indikációval. A gyógyszereket az anatómiai-terápiás-kémiai osztályozási rendszer szerint osztályozzák. Az ADR-kódolás két különböző szókészlet segítségével történik:

A VigiBase-ből kivontuk az összes olyan ICSR-t, amely a MedDRA (20.0 verzió) Preferred Terms “alvási apnoe szindróma” kóddal rendelkezik a baclofennel kapcsolatban, és amelyet 1970. december 9. és 2017. július 30. között rögzítettek. Egy de-duplikált adathalmazt használtak.

A baclofen használata és az ADR (azaz a SAS) előfordulása közötti kapcsolatot a jelentési esélyhányados (ROR) kiszámításával értékelték, amelyhez 95%-os konfidenciaintervallum (CI) társult egy eset-nem eset vizsgálatban, összehasonlítva más gyógyszerekkel. A ROR-t a következő képlet segítségével számították ki : ROR=(a/c)/(b/d), ahol a a a baclofennel történt SAS-esetek száma, b a baclofennel történt SAS-en kívüli ADR-ek száma, c a VigiBase-ben szereplő összes többi gyógyszerrel történt SAS-ek száma és d a VigiBase-ben szereplő összes többi gyógyszerrel történt ADR-ek száma a SAS kivételével. A >2 ROR-értéket ≥5 esetszám mellett szignifikánsnak tekintették . Másodlagos elemzéseink ugyanezzel a megközelítéssel vizsgálták a bejelentési arány évenkénti és országonkénti eltéréseit.

A VigiBase-hez 1970 decembere és 2017 júliusa között bejelentett 15 083 681 ICSR esetből 7459 (0,05%) SAS eset volt. A baclofennek való expozícióval járó mellékhatások között 50 SAS-eset és 23 507 egyéb mellékhatás volt. A baclofén expozíciónak tulajdonított SAS-esetek többsége Amerikából és Európából származott (29, illetve 20), és 2013 után jelentették őket (86%). Összesen a baclofennel összefüggő SAS-esetekben szenvedő betegek 44%-a más, az alvászavaros légzés kiváltására vagy súlyosbítására elismert gyógyszereknek, például opioidoknak vagy benzodiazepineknek is ki volt téve .

A legalább öt esetet bejelentő országok közül a nemek aránya és az életkor statisztikailag nem különbözött az USA (n=29) és Franciaország (n=16) között. Ezzel szemben az indikációk, az alkalmazási mód és az adagok nagyon eltérőek voltak. Alkoholfüggőségről (n=12) és falási zavarokról (n=3) csak Franciaországban számoltak be, 125 mg-os átlagos napi orális adaggal, míg az intratekális úton történő alkalmazásról főként az USA-ban (n=23) számoltak be, krónikus spaszticitás esetén 1,1 mg-os átlagos napi adaggal.

2017 júliusában a baclofen alkalmazása a többi gyógyszerhez képest globálisan fokozott SAS-jelentéssel járt (ROR 4,32, n=50, 95% CI 3,27-5,71). A ROR az USA-ban 1,90 (n=29, 95% CI 1,32-2,74) és Franciaországban 110,97 (n=16, 95% CI 62,40-197,33) között mozgott. A baclofennel összefüggő SAS kumulatív ROR-jának évenkénti elemzését az 1. ábra mutatja be. A farmakovigilanciai jel 2014-ben vált szignifikánssá. Ha a >2-es ROR-értéket tekintjük szignifikánsnak, akkor a farmakovigilanciai jel megkérdőjelezhető az USA-ban. A jel 50-szer magasabb Franciaországban, 2014 óta, amikor az első francia esetet jelentették.”

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.