L’effetto clinico della medicina Kampo nel trattamento multimodale per il cancro gastrointestinale in Giappone

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J Cancer 2020; 11(18):5390-5394. doi:10.7150/jca.46748

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Toru Aoyama , Hiroshi Tamagawa

Dipartimento di chirurgia, Yokohama City University.

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Citazione:
Aoyama T, Tamagawa H. L’effetto clinico della medicina Kampo nel trattamento multimodale per il cancro gastrointestinale in Giappone. J Cancer 2020; 11(18):5390-5394. doi:10.7150/jca.46748. Disponibile da https://www.jcancer.org/v11p5390.htm

La medicina Kampo o la medicina tradizionale giapponese/cinese a base di erbe è stata a lungo utilizzata per il trattamento di varie malattie, principalmente nei paesi asiatici. Negli ultimi anni, i ricercatori asiatici hanno cercato di chiarire il meccanismo e l’efficacia clinica della medicina Kampo. Questa revisione riassume lo sfondo, lo stato attuale e le prospettive future della medicina Kampo nel trattamento multimodale del cancro gastrointestinale. Per quanto riguarda l’effetto clinico della medicina Kampo sulla disfunzione postoperatoria dopo la chirurgia gastrointestinale, diversi ricercatori hanno riportato che Daikenchuto (TJ-100) ha avuto un’efficacia clinica dopo la chirurgia addominale digestiva. La somministrazione di TJ-100 durante l’immediato periodo postoperatorio dopo la chirurgia del cancro esofageo, la chirurgia del cancro gastrico, e la chirurgia del cancro al fegato sembra promuovere il recupero precoce della funzione intestinale postoperatoria. Per quanto riguarda la medicina Kampo per gli effetti avversi indotti dalla chemioterapia nel cancro gastrointestinale, risultati promettenti sono stati ottenuti per Hangeshashinto (TJ-14) e Goshajinkigan (TJ-107). L’aggiunta di TJ-14 potrebbe essere associata a un miglioramento della durata della mucosite orale indotta dalla chemioterapia, e l’aggiunta di TJ-107 potrebbe essere associata a un miglioramento della neurotossicità periferica indotta dall’oxaliplatino. Tuttavia, mentre diversi studi clinici hanno mostrato i risultati positivi dei farmaci Kampo per il trattamento del cancro gastrointestinale, gli effetti clinici di tali farmaci sono stati limitati. Sono necessari ulteriori studi per indagare i benefici clinici della medicina Kampo.

Parole chiave: Medicina Kampo, cancro gastrointestinale, chirurgia, chemioterapia

Introduzione

Si stima che 14,1 milioni di nuovi casi di cancro e 8,2 milioni di morti per cancro si siano verificati nel 2012 in tutto il mondo. La resezione chirurgica è uno dei principali metodi di trattamento del cancro gastrointestinale. La chemioterapia è anche una modalità estremamente importante per la gestione del cancro gastrointestinale avanzato, nonché per la resezione curativa dei tumori in un ambiente adiuvante. Numerosi regimi sono stati utilizzati per la chemioterapia in casi di cancro gastrointestinale operabile o inoperabile. Tuttavia, mentre diversi studi hanno dimostrato che questi trattamenti per il cancro gastrointestinale prolungano la sopravvivenza, tali sforzi causano spesso gravi complicazioni e tossicità post-operatorie, compromettendo seriamente la qualità della vita dei pazienti e precludendo la continuazione del trattamento.

La medicina Kampo o la medicina tradizionale giapponese/cinese a base di erbe è stata a lungo utilizzata per il trattamento di varie malattie, soprattutto nei paesi asiatici. L’effetto clinico di queste medicine Kampo è stato dato per scontato, e la loro approvazione nei paesi occidentali è stata preclusa a causa di due motivi principali. In primo luogo, le medicine Kampo sono miscele di diversi ingredienti per ottenere un effetto sinergico. Poiché l’analisi dell’efficacia di ogni ingrediente è imperativa nella scienza moderna, i tentativi di chiarire i meccanismi alla base delle medicine Kampo non hanno avuto pieno successo. In secondo luogo, ci sono stati pochi studi clinici affidabili e ben condotti che hanno chiarito l’efficacia di questi approcci.

Negli ultimi anni, i ricercatori asiatici hanno cercato di chiarire i meccanismi sottostanti e l’efficacia clinica della medicina Kampo. Questa rassegna riassume lo sfondo, lo stato attuale e le prospettive future della medicina Kampo nel trattamento multimodale del cancro gastrointestinale.

Effetti clinici della medicina Kampo per la disfunzione postoperatoria dopo la chirurgia gastrointestinale

La resezione chirurgica è un metodo principale di trattamento del cancro gastrointestinale. Tuttavia, dopo l’intervento, i pazienti sperimentano disfunzioni generali, come disfunzioni intestinali e fisiche, a causa della lunga durata dell’intervento e delle grandi incisioni addominali. Tra le medicine Kampo, diversi ricercatori hanno riportato che Daikenchuto (TJ-100) ha mostrato un’efficacia clinica dopo un intervento chirurgico addominale digestivo. TJ-100 è una medicina tradizionale giapponese che contiene zenzero lavorato, ginseng e frutti di Zanthoxylum. Dal 2000, un certo numero di studi hanno ottenuto prove riguardanti il suo uso perioperatorio nella chirurgia gastrointestinale (Tabella 1).

Nella chirurgia del cancro esofageo, Nishino et al. hanno condotto uno studio randomizzato per valutare l’efficacia di TJ-100 della disfunzione postoperatoria in pazienti con esofagectomia per cancro esofageo . Gli endpoint primari erano il mantenimento dello stato di nutrizione e il recupero della funzione gastrointestinale. Quaranta pazienti (TJ-100, n=20; controllo, n=20) sono stati analizzati in questo studio. Hanno mostrato che la perdita di peso corporeo percentuale al giorno 21 postoperatorio era significativamente inferiore nel gruppo TJ-100 rispetto al gruppo di controllo (TJ-100; 3,6% vs. controllo; 7,0%, p = 0,014). Tuttavia, l’albumina del siero, il livello di flatus, la defecazione, l’assunzione orale e la durata del soggiorno in ospedale non erano significativamente diversi tra i gruppi. Hanno concluso che il trattamento TJ-100 dopo la resezione del cancro esofageo ha avuto gli effetti di minimizzare la perdita di peso corporeo e potenzialmente sopprimere la reazione infiammatoria in eccesso legata alla chirurgia. Nel cancro gastrico, Yoshikawa et al. hanno valutato l’efficacia di TJ-100 nel trattamento dei disturbi gastrointestinali in pazienti sottoposti a gastrectomia totale per cancro gastrico in uno studio multicentrico randomizzato e controllato. I pazienti hanno ricevuto TJ-100 (15 g/giorno) o un placebo corrispondente dal giorno postoperatorio 1 al 12. Gli endpoint primari erano il tempo al primo movimento intestinale (BM), la frequenza del BM e il tempo al primo flatus. Sono stati analizzati centonovantacinque pazienti (TJ-100, n=96; placebo, n=99). Il tempo mediano alla prima BM era marginalmente ma significativamente più breve nel gruppo TJ-100 che nel gruppo placebo (94,7 h vs 113,9 h, p=0,051). Inoltre, l’incidenza di più di 2 sintomi di disfunzione gastrointestinale era significativamente inferiore nel gruppo TJ-100 rispetto al gruppo placebo nel giorno 12 post-operatorio (p=0,026). Questo studio ha concluso che la somministrazione di TJ-100 durante l’immediato periodo postoperatorio dopo la gastrectomia totale ha promosso il recupero precoce della funzione intestinale postoperatoria. Nel cancro al fegato, Shimada et al. hanno condotto uno studio multicentrico di fase III per valutare l’effetto di TJ-100 sulla risposta antinfiammatoria e sulla funzione epatica in pazienti con resezione epatica per cancro al fegato. Gli endpoint primari erano il tempo alla prima BM postoperatoria (FBM-T) e i livelli sierici di proteina C-reattiva (CRP) e ammoniaca. Duecentonove pazienti (TJ-100, n=108; placebo, n=101) sono stati analizzati in quello studio. Gli autori hanno dimostrato che TJ-100 ha accelerato significativamente la FBM-T rispetto al placebo, dato che la mediana della FBM-T era di 88,2 h nel gruppo TJ-100 e 93,1 h nel gruppo placebo (p=0,0467). Al contrario, i livelli sierici di CRP e ammoniaca erano simili tra il gruppo TJ-100 e il gruppo placebo. Hanno concluso che TJ-100 è un’opzione di trattamento efficace per migliorare la dismotilità gastrointestinale dopo la resezione epatica.

Tabella 1

Effetti clinici della medicina Kampo per la disfunzione postoperatoria dopo la chirurgia gastrointestinale

Autore (anno) Tipo di cancro Medicina dello studio Esito primario Dimensione del campione Risultati
Nishino (2016) Cancro all’esofago Daikenchuto (TJ-100) Mantenimento dello stato di nutrizione, Recupero della funzione GI TJ-100, n=20 Controllo, n=20 La perdita di peso corporeo al POD 21 era del 3.6% nel TJ-100 e 7.0% nel controllo
Yoshikawa (2015) Cancro gastrico Daikenchuto (TJ-100) Primo movimento intestinale (BM), frequenza di BM e tempo al primo flatus TJ-100,n=96; Placebo, n=99 Il tempo medio al primo BM era 94.7 h in TJ-100 e 113.9 h nel placebo
Shimada (2015) Cancro al fegato Daikenchuto (TJ-100) Prima BM postoperatoria (FBM-T), i livelli sierici di CRP e ammoniaca TJ-100,n=108; Placebo, n=101 FBM-T era 88.2 h in TJ-100 e 93.1 h nel gruppo placebo
Okada
(2016)
Tumore della testa del pancreas Daikenchuto (TJ-100) Incidenza di ileo paralitico TJ-100,n=112 Placebo, n=112 Ileo paralitico si è verificato nel 33.7% nel TJ-100 e nel 36.9% nel placebo
Katsuno
(2015)
Cancro al colon Daikenchuto (TJ-100) Tempo alla prima BM, frequenza di BM e forma delle feci TJ-100, n=174; Placebo, n=162 Tempo alla prima BM non differiva tra il TJ-100 e il placebo
Mizutani
(2015)
Epatectomia maggiore Inchinkoto (TJ-135) Incidenza di danno epatico post-epatectomia TJ-135,n=30 Controllo, n=30 L’incidenza del danno epatico post-epatectomia non differiva tra TJ-135 e controllo
Tabella 2

Effetti clinici della medicina Kampo sulla chemioterapiaindotti dalla chemioterapia per il cancro gastrointestinale

Autore (anno) Tipo di cancro Studio medicina Primario endpoint Dimensione del campione Risultati
Matsuda (2015) Cancro colorettale Hangeshashinto (TJ-14) Incidenza di mucosite orale indotta da chemioterapia (COM) TJ-14,n=43
Placebo, n=47
COM era 48.8% in TJ-14 e 57.4% nel placebo
Aoyama (2014) Cancro gastrico Hangeshashinto (TJ-14) Incidenza di mucosite orale indotta da chemioterapia (COM) TJ-14,n=45
Placebo, n=46
COM era 40,0% nel TJ-14 e 41.3% nel placebo
Kono
(2013)
Cancro del colon-retto Goshajinkigan (TJ-107) Incidenza di neurotossicità periferica indotta da oxaliplatino (OPN) TJ-107, n=44
Placebo, n=45
OPN era del 39% nel TJ-14 e del 51% nel placebo
Oki
(2015)
Cancro del colon-retto Goshajinkigan (TJ-107) Incidenza della neurotossicità periferica (OPN) TJ-107 indotta da oxaliplatino, n=89
Placebo, n=93
OPN era del 50.6% nel TJ-14 e 31,2% nel placebo

Tuttavia, nonostante questi moderati effetti clinici della medicina Kampo dopo la chirurgia gastrointestinale, in alcuni studi sono stati osservati anche risultati negativi. Per esempio, Okada et al. hanno valutato se la somministrazione perioperatoria di TJ-100 riducesse o meno l’incidenza dell’ileo paralitico postoperatorio tra i pazienti con tumore periampollare o tumore della testa del pancreas che hanno ricevuto PD in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase II. In quello studio, gli endpoint primari erano l’incidenza dell’ileo paralitico postoperatorio di durata >72 h dopo l’intervento chirurgico e il tempo di comparsa dell’ileo paralitico postoperatorio. Duecentoventidue pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione; 112 hanno ricevuto TJ-100 e 112 hanno ricevuto placebo. L’ileo paralitico si è verificato nel 33,7% nel gruppo TJ-100 e nel 36,9% nel gruppo placebo (p=0,626). Inoltre, il tempo per il primo catarro è stato di 2,25 giorni (range: 2,00-2,50) nel gruppo TJ-100 e di 2,50 giorni (range: 1,50-2,50) nel gruppo placebo (p=0,343). Gli autori hanno concluso che l’uso di TJ-100 non ha migliorato notevolmente il recupero dall’ileo paralitico dopo la PD. Katsuno et al. hanno anche valutato l’efficacia di TJ-100 per accelerare il recupero della funzione gastrointestinale in pazienti sottoposti a colectomia aperta per cancro al colon in uno studio randomizzato e controllato multicentrico. I pazienti hanno ricevuto TJ-100 (15 g/giorno) o un placebo corrispondente dal giorno 2 e 8 post-operatorio. Gli endpoint primari erano il tempo alla prima BM, la frequenza della BM e la forma delle feci. Sono stati analizzati trecentotrentasei pazienti (TJ-100, n=174; placebo, n=162). Il tempo alla prima BM non differiva significativamente tra il gruppo TJ-100 e il gruppo placebo. Hanno concluso che il loro studio non ha dimostrato adeguatamente i benefici clinici del TJ-100. Inoltre, Mizutani et al. hanno condotto uno studio clinico randomizzato per valutare se Inchinkoto (TJ-135) abbia o meno effetti epatoprotettivi post-operatori in pazienti sottoposti a epatectomia maggiore. Nel gruppo TJ-135, i pazienti hanno ricevuto TJ-135 (15 g/giorno) per almeno 7 giorni prima dell’intervento. L’endpoint primario era l’incidenza del danno epatico post-epatectomia. Sono stati analizzati 61 pazienti (TJ-135, n=30; controllo, n=30). Hanno trovato che i risultati dei test di funzionalità epatica e l’incidenza di insufficienza epatica post-epatectomia non differivano significativamente tra il gruppo TJ-135 e il gruppo di controllo, suggerendo che la somministrazione preoperatoria di TJ-135 non ha avuto un impatto significativo sul risultato complessivo dell’epatectomia maggiore.

Nell’insieme, nonostante alcuni risultati positivi, soprattutto per quanto riguarda il TJ-100 (Daikenchuto) dopo la chirurgia gastrointestinale, questi studi precedenti suggeriscono che i benefici clinici della medicina Kampo dopo la chirurgia gastrointestinale sono limitati.

Effetti clinici della medicina Kampo sugli effetti avversi indotti dalla chemioterapia per il cancro gastrointestinale

Diversi studi hanno dimostrato che la chemioterapia è una delle modalità di trattamento più importanti per i tumori gastrointestinali sia operabili che inoperabili. Tuttavia, mentre diversi studi hanno dimostrato che la chemioterapia prolunga la sopravvivenza, spesso causa gravi tossicità, compromettendo seriamente la qualità della vita dei pazienti e precludendo la continuazione del trattamento.

Di recente, diversi studi randomizzati hanno dimostrato che la medicina Kampo previene o migliora gli effetti avversi indotti dalla chemioterapia (Tabella 2). Per quanto riguarda i suoi effetti sulla mucosite orale indotta dalla chemioterapia (COM), Matsuda et al. ha condotto uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, per indagare se Hangeshashinto (TJ-14) previene e controlla la COM in pazienti con cancro colorettale che sviluppano una COM moderata-severa durante la chemioterapia. Hangeshashinto è una medicina tradizionale giapponese contenente una miscela di sette erbe (tra cui tubero di pinellia, radice di scutellaria, glicirriza, giuggiolo, ginseng, zenzero lavorato e rizoma di coptis). Sono stati analizzati novanta pazienti idonei (TJ-14: 43, placebo: 47). Anche se l’incidenza della mucosite orale di grado ≥2 era inferiore nei pazienti trattati con TJ-14 rispetto a quelli trattati con placebo, non c’era una differenza significativa (48,8% vs. 57,4%; p=0,41). Al contrario, l’incidenza di COM di grado ≥3 era del 9,5% nel gruppo TJ-14 e del 17% nel gruppo placebo. Inoltre, la durata mediana dei COM di grado ≥2 è stata di 5,5 giorni contro 10,5 giorni nei gruppi TJ-14 e placebo, rispettivamente (p=0,018). Nessuna differenza marcata in altre tossicità del trattamento è stata osservata tra i due gruppi. Questi risultati dello studio non hanno soddisfatto l’endpoint primario. Tuttavia, TJ-14 ha dimostrato un effetto significativo nel trattamento della mucosite di grado ≥2 in pazienti con cancro colorettale rispetto al placebo.

Risultati simili sono stati osservati nel cancro gastrico. Abbiamo condotto uno studio comparativo randomizzato per indagare se TJ-14 potesse prevenire e controllare COM nel cancro gastrico. Abbiamo assegnato in modo casuale 91 pazienti eleggibili con cancro gastrico che hanno sviluppato una mucosite orale da moderata a grave (NCI-CTC grado ≥1) durante qualsiasi ciclo di qualsiasi chemioterapia per ricevere TJ-14 o placebo (TJ-14: 45, placebo: 46) secondo il protocollo di analisi impostato dopo l’apertura della chiave. I pazienti hanno poi ricevuto placebo o TJ-14 all’inizio del successivo ciclo di chemioterapia. La sicurezza del trattamento e la presenza di mucosite orale e la sua gravità (utilizzando la classificazione NCI-CTC) sono state valutate tre volte a settimana. L’incidenza della mucosite orale di grado ≥2 è stata del 40,0% nel gruppo TJ-14 e del 41,3% nel gruppo placebo (p=0,588). La durata mediana della mucosite di grado ≥2 è stata di 14 giorni contro 16 giorni nei gruppi TJ-14 e placebo, rispettivamente (p=0,894). Tuttavia, la durata mediana della mucosite di grado ≥2 era di 9 giorni contro 17 giorni nei gruppi TJ-14 e placebo, rispettivamente (p=0,290). Sebbene anche questo studio non abbia raggiunto il suo obiettivo primario, l’aggiunta di TJ-14 alla chemioterapia potrebbe essere associata a un miglioramento della durata della mucosite orale nei pazienti con NCI-CTC di grado 1. Un’analisi di sottogruppo ha anche mostrato un beneficio maggiore nei pazienti con mucosite orale di grado 1 di NCI-CTC.

Per quanto riguarda la neurotossicità periferica indotta dall’oxaliplatino (OPN), Kono et al. hanno condotto uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, per verificare se Goshajinkigan (TJ-107) previene e controlla OPN in pazienti con cancro colorettale avanzato o ricorrente (CRC) trattati con i regimi standard FOLFOX. Goshajinkigan è una medicina tradizionale giapponese che contiene 10 droghe a base di erbe grezze (radix rehmanniae, radix achyranthis, corni fructus, corteccia moutan, rizoma alismatis, rizoma dioscoreae, seme plantaginis, poria, tubero aconiti lavorato, e corteccia cinnamomi). Ottantanove pazienti eleggibili (TJ-107: 44, placebo: 45) sono stati analizzati. L’incidenza di OPN di grado ≥2 fino all’ottavo ciclo era del 39% e del 51% nei gruppi TJ-107 e placebo, rispettivamente (rischio relativo, 0,76; 95% CI, 0,47-1,21). Inoltre, l’incidenza di OPN di grado 3 era del 7% contro il 13% nei gruppi TJ-107 e placebo, rispettivamente (rischio relativo, 0,51, 0,14-1,92). Hanno concluso che TJ-107 sembra avere un margine di sicurezza accettabile e un’efficacia promettente nel ritardare l’insorgenza di OPN di grado ≥2 senza compromettere l’efficacia di FOLFOX.

Tuttavia, nonostante questi studi dimostrino l’efficacia clinica nell’impostazione CRC avanzata, ci sono stati alcuni risultati negativi nell’impostazione CRC adiuvante. Oki et al. hanno condotto uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, per verificare se TJ-107 previene e controlla OPN in pazienti con cancro al colon sottoposti a terapia adiuvante con regime mFOLFOX6 in infusione. Sono stati analizzati centottantadue pazienti (TJ-107: 89, placebo: 93). L’incidenza di neurotossicità di grado ≥2 era del 50,6% nel gruppo TJ-107 e del 31,2% nel gruppo placebo. Hanno concluso che TJ-107 non ha impedito OPN.

Dati questi risultati precedenti, gli effetti clinici della medicina Kampo sugli effetti avversi indotti dalla chemioterapia sembrano essere controversi.

Test clinici in corso della medicina Kampo per il trattamento del cancro

Dal 2015, diversi studi in corso hanno esaminato vari approcci con la medicina Kampo per il trattamento del cancro gastrointestinale. Uno studio (University hospital Medical Information Network (UMIN) 000032697) sta valutando la sicurezza e l’efficacia della somministrazione perioperatoria di TJ-100 in pazienti con aberrazione funzionale postoperatoria del tratto gastrointestinale dovuta a un intervento chirurgico per il cancro al colon. Questo studio sta esplorando se la somministrazione perioperatoria di TJ-100 influisce o meno sul recupero postoperatorio della funzione gastrointestinale in pazienti sottoposti a chirurgia per cancro al colon. L’endpoint primario è il tempo che intercorre fino alla prima flatulenza dopo l’intervento al colon. Un altro studio (UMIN 000023318) sta valutando la sicurezza e l’efficacia di TJ-100 per i sintomi gastrointestinali, come il dolore e la distensione addominale, dopo la colectomia laparoscopica in pazienti con cancro al colon. Questo studio sta esplorando l’effetto di TJ-100 per l’uso etico nel trattamento dei sintomi addominali di accompagnamento e il miglioramento della qualità della vita dopo la colectomia laparoscopica nei pazienti con cancro al colon. Gli endpoint primari sono la scala di valutazione numerica del dolore e della distensione addominale e l’indice di qualità della vita gastrointestinale. Un terzo studio (UMIN000027561) sta valutando l’efficacia di Yokukansan (TJ-54) per il trattamento dei sintomi psichiatrici perioperatori in pazienti con cancro sottoposti a chirurgia altamente invasiva. Questo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza del TJ-54 sui sintomi psichiatrici perioperatori nei pazienti con cancro. Gli endpoint primari sono il cambiamento dell’ansia preoperatoria e il tasso di incidenza del delirio postoperatorio. Un quarto studio (UMIN000025606) sta valutando l’efficacia di Ninjin-Youei-To (TJ-108) per il trattamento dell’affaticamento in pazienti con cancro pancreatico non resecabile che ricevono la terapia con nab-paclitaxel più gemcitabina. Questo studio sta esplorando l’efficacia di TJ-108 per il trattamento della fatica in pazienti con cancro pancreatico non resecabile che ricevono la terapia con nab-paclitaxel più gemcitabina usando diversi punteggi. L’endpoint primario è la valutazione della fatica e del malessere usando il punteggio Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue fino a otto settimane dopo l’inizio della chemioterapia.

Conclusioni

Nonostante alcuni studi clinici che mostrano risultati promettenti sull’efficacia della medicina Kampo per il trattamento del cancro gastrointestinale, gli effetti clinici della medicina Kampo sembrano essere limitati. Ulteriori studi che indagano i benefici clinici della medicina Kampo sono quindi necessari.

Interessi concorrenti

Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi concorrenti.

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