Terapia con cellule B per l’artrite reumatoide: the rituximab (anti-CD20) experience | Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early case reports and open label study

Early case reports of the remission of coexisting RA in patients with NHL treated with rituximab17 provided anecdotal hints that rituximab may be a clinically relevant intervention in RA. Un successivo studio esplorativo in aperto su piccola scala18 ha fornito la prima indicazione oggettiva dell’uso terapeutico del rituximab nell’AR.

In questo studio,18 cinque pazienti che rispondevano ai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) per l’AR classica e la cui malattia non era adeguatamente controllata nonostante almeno cinque precedenti DMARDs somministrati in sequenza come agenti singoli, sono stati trattati con un regime che includeva il rituximab. Dopo l’interruzione di tutti i precedenti DMARDs, e la fornitura di un trattamento analgesico con diclofenac e/o co-proxamol come richiesto, il trattamento con rituximab è stato dato per infusione IV. Sono state somministrate fino a quattro infusioni in 22 giorni: 300 mg il giorno 2 e 600 mg i giorni 8, 15 e 22. Anche la ciclofosfamide 750 mg è stata somministrata per infusione IV nei giorni 4 e 17, e i pazienti hanno ricevuto prednisolone orale (30-60 mg/giorno) per un massimo di 22 giorni. Questo regime è stato derivato da tre dei componenti del regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, idrossidoxorubicina, vincristina e prednisolone), che ha prodotto buoni risultati nel NHL.19 L’uso di idrossidoxorubicina e vincristina, tuttavia, è stato escluso in quanto è difficile giustificare l’uso di questi farmaci nel trattamento dell’AR. I pazienti sono stati seguiti regolarmente fino a 76 settimane e sono stati registrati i risultati di efficacia e sicurezza.

Tutti e cinque i pazienti hanno mostrato un rapido miglioramento della sinovite e un sostanziale miglioramento del numero di articolazioni gonfie (fig. 2A), nonché altri risultati di efficacia. Quando queste misure di risultato sono state applicate ai criteri ACR per la risposta, tutti i pazienti hanno raggiunto un livello di risposta ACR50 entro sei mesi e tre di questi hanno raggiunto un livello ACR70 entro questo periodo (fig. 2A). Oltre i sei mesi, i pazienti hanno mantenuto il loro miglioramento o sono migliorati ulteriormente. La normalizzazione di RF a un anno si è verificata in due pazienti. Due pazienti che hanno richiesto un nuovo trattamento (uno alla settimana 34 e uno alla settimana 49 dalla prima infusione) hanno infine raggiunto anche risposte ACR70.

Figura 2

Risposta al rituximab a sei mesi in due studi indipendenti che hanno coinvolto ciascuno cinque pazienti con RA refrattaria al trattamento DMARD trattati (A) con o (B) senza trattamento DMARD concomitante.18,21

Non sono stati osservati gravi effetti collaterali attribuibili al trattamento e anche se i livelli di cellule B sono scesi a livelli non rilevabili (un effetto atteso del rituximab) in ciascuno dei cinque casi e sono rimasti bassi per almeno sei mesi, i livelli di immunoglobuline IgG, IgA e IgM hanno mostrato un modesto calo, ma sono rimasti entro i livelli normali. In due pazienti, il ripopolamento delle cellule B si è verificato senza ricaduta e in altri due pazienti il ritorno delle cellule B ha coinciso con la necessità di un nuovo trattamento. Un paziente è stato perso al follow-up dopo sei mesi ma apparentemente è rimasto bene.

Anche se questi sono risultati molto positivi, l’interpretazione del ruolo del rituximab nel trattamento dell’AR dai risultati di questo studio è confusa dall’uso concomitante di ciclofosfamide e prednisolone ad alte dosi. È stato quindi condotto uno studio randomizzato controllato in doppio cieco più robusto per confermare l’efficacia e la tollerabilità del rituximab nell’AR e per esplorare il ruolo della ciclofosfamide concomitante.

Valutazione randomizzata, controllata, in doppio cieco del rituximab nell’AR

In questo studio randomizzato controllato sono stati reclutati un totale di 161 pazienti con AR. Tutti avevano una malattia attiva, erano RF positivi ed erano refrattari al precedente trattamento DMARD nonostante l’uso di metotrexato concomitante. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento:

  • Gruppo A: Continuazione del solo metotrexato

  • Gruppo B: Rituximab da solo (dato come due infusioni IV ×1 g)

  • Gruppo C: Rituximab (due ×1 g IV infusioni) più ciclofosfamide (due ×750 mg infusioni)

  • Gruppo D: Rituximab (due infusioni IV ×1 g) più metotrexato continuo.

Il mascheramento dello studio è stato mantenuto utilizzando la tecnica del doppio manichino nei gruppi A e B, e tutti i gruppi hanno anche ricevuto un ciclo di 17 giorni di corticosteroidi (dose totale 910 mg) dall’inizio del trattamento randomizzato. Sono stati riportati i dati di una coorte ad interim dei primi 122 pazienti, seguiti per 24 settimane.20 Questi dati di coorte ad interim (fig. 3) confermano le prime osservazioni in aperto che un breve trattamento di induzione con rituximab è associato ad un significativo beneficio clinico. La combinazione di rituximab con metotrexato o ciclofosfamide ha prodotto i più alti livelli di risposta senza alcuna differenza apparente tra i gruppi. I dati indicano anche che la ciclofosfamide non è fondamentale per l’efficacia del rituximab, e che il rituximab dato come aggiunta al metotrexato continuo è un’opzione efficace.

Figura 3

Risposte ACR a sei mesi in una coorte ad interim di pazienti con RA refrattaria al trattamento DMARD trattati con rituximab con e senza ciclofosfamide concomitante o metotrexato, rispetto alla continuazione del solo metotrexato.

Le valutazioni di sicurezza di questa coorte ad interim mostrano che rituximab è stato generalmente ben tollerato in questi pazienti con RA. Non ci sono stati gravi AE associati alle infusioni di rituximab. La maggior parte degli AE riportati sono stati associati alle infusioni e sono stati coerenti con la presenza di NHL (febbre, brividi, eruzione cutanea, ipotensione, prevalentemente di grado NCI-CTC 1 o 2). Tuttavia, la proporzione di pazienti con RA che hanno sperimentato AE legati all’infusione è stata sostanzialmente inferiore (39%) rispetto ai confronti storici con NHL (70-80%). Possibili spiegazioni per questo profilo migliore nei pazienti con RA possono essere legate all’assenza di un grande carico di cellule B CD20+ maligne e alla conseguente lisi cellulare nell’RA rispetto al NHL o al pretrattamento con corticosteroidi.

Sono stati riportati sette eventi gravi dalla coorte durante lo studio di 24 settimane, che erano generalmente equilibrati in modo uniforme tra i quattro gruppi di trattamento. Si sono verificate quattro infezioni gravi, una delle quali nel gruppo del solo metotrexato (gruppo A). Due casi di broncopolmonite (uno dei quali con esito fatale) si sono verificati nei gruppi rituximab (B e C), anche se la fatalità è stata considerata non correlata al rituximab dallo sperimentatore principalmente a causa della sottostante cardiopatia ischemica del paziente e della mancanza di una diagnosi confermata di polmonite. Nel complesso, i tre regimi di rituximab sono stati ben tollerati.

I dati provvisori della coorte di questo studio di fase II mostrano che un breve regime di induzione con rituximab da solo, o in combinazione con metotrexato o ciclofosfamide, ha prodotto un sostanziale beneficio clinico nei pazienti con RA refrattaria. I dati completi della coorte saranno riportati a tempo debito.

Dati aggiuntivi di supporto

I risultati di tre successivi studi aperti indipendenti21-23 concordano con le osservazioni originali e i risultati dello studio randomizzato in doppio cieco.

In uno di questi,21 cinque pazienti con RA attiva che soddisfacevano i criteri diagnostici ACR e che non rispondevano al trattamento precedente che includeva la terapia anti-TNFα, sono stati trattati con rituximab (375 mg/m2 per infusione IV) settimanalmente per quattro settimane. A differenza della serie aperta originale,18 la ciclofosfamide concomitante e gli steroidi ad alte dosi non sono stati somministrati, anche se ai pazienti è stato permesso di prendere prednisolone a basse dosi (5-7 mg/giorno), e FANS e/o farmaci antimalarici in concomitanza, come richiesto. A sei mesi, tre pazienti avevano raggiunto un livello di risposta ACR20 e un altro paziente ha ottenuto una risposta ACR20 tra il terzo e il quinto mese. Inoltre, c’era un miglioramento clinico marcato e sostenuto in due di questi pazienti che hanno raggiunto ACR70 e ACR50 livelli di risposta, rispettivamente (fig 2B).

I cambiamenti nelle cellule B, RF, e IgA, IgG e IgM livelli in questa serie erano coerenti con quelli visti nella precedente serie aperta,18 senza sequele gravi o durature. Sebbene si debba usare cautela quando si confrontano due serie in aperto in questo modo, anche perché le linee di base dell’attività della malattia potrebbero essere diverse (fig. 2Av fig. 2B), quest’ultimo studio21 fornisce ulteriori prove che le cellule B possono avere un ruolo nella patogenesi dell’AR e che il rituximab piuttosto che la ciclofosfamide e/o il prednisolone guida questa risposta, almeno in un sottogruppo di pazienti.

Che questo sia il caso è sostenuto da altri due studi in aperto in pazienti con AR refrattaria.22,23 In una coorte di 22 pazienti che includeva i cinque pazienti riportati da Edwards e Cambridge (2001),22 rituximab a dosi totali comprese tra 300 e 1400 mg/ m2, con o senza ciclofosfamide e/o prednisolone ad alte dosi, si sono viste risposte clinicamente importanti con rituximab sia da solo che in combinazione con ciclofosfamide e/o steroidi quando la dose totale di rituximab era >600 mg/m2. Questa osservazione supporta la premessa che è improbabile che la ciclofosfamide e gli steroidi ad alte dosi siano gli unici responsabili del raggiungimento dell’alto livello di risposta visto con la combinazione.

Un rapporto intermedio di un’altra piccola serie di sette pazienti valutabili con RA refrattaria ai DMARDs e all’infliximab23 fornisce ulteriore supporto all’ipotesi che le cellule B mediano la patologia dell’RA e che rituximab è un agente promettente per il trattamento dell’RA. Questi pazienti sono stati trattati con rituximab (100 mg IV alla settimana 1, 375 mg/m2 alla settimana 2, e 500 mg/m2 alla settimana 3 e 4) e seguiti per una mediana di cinque mesi. Tutti e sette i pazienti hanno avuto un miglioramento dei punteggi articolari e tre di loro hanno soddisfatto i criteri per un livello di risposta ACR20. I livelli assoluti di cellule B erano diminuiti entro otto settimane dalla prima infusione, senza cambiamenti significativi nei livelli assoluti di cellule T. In entrambi gli studi, la terapia con rituximab è stata ben tollerata e non si sono verificati gravi effetti collaterali attribuibili al trattamento. In una minoranza di pazienti che hanno sperimentato reazioni transitorie legate all’infusione, la gravità era da lieve a moderata.

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