バクロフェンと睡眠時無呼吸症候群:WHOファーマコビジランスデータベースVigiBaseの解析

編集部へ:

バクロフェンは中枢作用型のγアミノ酪酸(GABA)-B作動薬で、神経疾患の慢性痙縮に広く使われており、経口と髄腔内の処方が用意されています。 痙縮の程度や忍容性に応じて、標準的な治療では1日40~80mgの経口投与が行われます。 バクロフェンの主な副作用は、鎮静、眠気、脱力感、めまい、精神障害などが報告されています。 GABAの中枢神経系への抑制作用により、バクロフェンは中枢換気駆動を抑制し、上気道閉塞を増加させることによって、睡眠呼吸障害を誘発または悪化させる可能性もある。 バクロフェンの低用量単回経口投与は、中等度の閉塞性睡眠時無呼吸症候群の集団における無呼吸-呼吸低下指数(AHI)を有意に損なわなかったが、本剤のボーラス髄腔内投与は、重度の痙性患者における中枢性睡眠時無呼吸(CSA)を増加させた

過去10年間に、バクロフェンがアルコール依存症治療に臨床的に有効であることが示されている。 1日のアルコール摂取量を減少させる用量依存的な効果が示唆された。 無作為化比較試験で相反する結果が得られているにもかかわらず、2014年3月にフランスの健康安全局は、「一時的な使用推奨」のライセンスのもと、アルコール依存症の治療のために300mg-day-1までのバクロフェンの経口処方を許可しました.

この文脈において、バクロフェン200mg-day-1はAHI 81.6-h-1 の重度のCSAを開始することを示している.このような状況では、バクロフェンは、アルコール依存の治療薬として、アルコール依存の治療薬として使用することはできません.

大規模なファーマコビジランスデータベースにおけるバクロフェン関連睡眠時無呼吸症候群(SAS)の安全シグナルを調べるため、47年間の時間枠と異なる国にわたってVigiBase内で不均衡分析を実行し、バクロフェンのユーザーと他の薬のユーザー間でSASの報告を比較しました。

VigiBaseはWHO Global Individual Case Safety Reports(ICSRs)データベースで,WHOファーマコビジランス協力センターUppsala Monitoring Centre(UMC)によって1978年から開発・維持されている。 2017年7月には、127カ国から収集された1500万件以上のICSRが含まれています。 ほとんどの報告はヨーロッパと北米からで、医療従事者、製薬会社、または患者によって申告されたものである。 通常、報告者情報、患者の特徴(年齢、性別、病歴)、薬物有害反応(ADR)の臨床的説明、その重症度と経過、日付、用量、適応症を伴う薬物曝露が含まれています。 医薬品は、Anatomical Therapeutic Chemical 分類システムに従って分類されています。 ADRのコーディングは、2つの異なるボキャブラリーを使用して行われます。 WHO-Adverse Reaction Terms(WHO-ART)とMedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities)の2つのボキャブラリーを用いている。 重複を排除したデータセットを使用した。

バクロフェンの使用とADR(すなわちSAS)の発生との関係は、他の薬剤と比較して、症例非対象研究においてその95%信頼区間(CI)に関連する報告オッズ比(ROR)を算出することにより評価した。 RORは以下の式で算出した. ROR=(a/c)/(b/d) aはバクロフェンによるSAS症例数、bはバクロフェンによるSAS以外のADR数、cはVigiBaseの他の全ての薬剤によるSAS数、dはVigiBaseのSAS以外の全ての薬剤によるADR数であった。 ROR値>2、症例数≧5を有意とした。 二次解析では、同じ手法で年や国による報告率のばらつきを調査しました。

1970年12月から2017年7月の間にVigiBaseに報告されたICSR 15 083 681件のうち、7459(0.05%)がSASの症例でした。 バクロフェンへの曝露を伴うADRのうち、SASは50例、その他の副作用は23507例であった。 バクロフェンへの曝露に起因するSAS症例の多くは、アメリカおよびヨーロッパに由来し(それぞれ29例、20例)、2013年以降に報告された(86%)。 バクロフェンに関連するSAS症例の44%は、オピオイドやベンゾジアゼピンなど、睡眠呼吸障害を誘発または悪化させると認識されている他の薬物にも曝露されていた<981><1535>少なくとも5例報告した国のうち、アメリカ(n=29)とフランス(n=16)では性比と年齢には統計的に差がなかった。 一方,適応症,投与経路,投与量には大きな違いがあった。 アルコール依存症(n=12)およびむちゃ食い障害(n=3)はフランスでのみ報告されており、1日の平均経口投与量は125 mgであったのに対し、髄腔内投与経路は主にアメリカ(n=23)で報告されており、慢性痙性に対する1日の平均投与量は1.1 mgであった

2017年7月にバクロフェンの使用は他の薬剤と比べてSASの報告のグローバル増加と関連があった(ROR 4.32, n=50, 95% CI 3.27-5.71 )。 RORは、米国の1.90(n=29、95%CI 1.32-2.74)からフランスの110.97(n=16、95%CI 62.40-197.33)までの範囲であった。 バクロフェンに関連するSASの累積RORの年別分析結果を図1に示す。 ファーマコビジランスシグナルは2014年に有意となった。 ROR値<3016>2を有意とみなすなら、米国ではファーマコビジランスシグナルに疑問がある。 フランスでは、最初のフランス人症例が報告された2014年以降、シグナルは50倍になった」

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