関節リウマチのB細胞療法。 Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early Case Report and Open label Study

NHL 患者にリツキシマブを投与し RA が寛解したという初期のケースレポート17は、リツキシマブが RA に対して臨床的に適切な介入であるという逸話的ヒントであった。 この研究では、American College of Rheumatology(ACR)の古典的RAの基準を満たし、過去に少なくとも5種類のDMARDsを単剤で順次投与したが病状が十分にコントロールできなかった患者5名に、リツキシマブを含むレジメンを投与した。 これまでのDMARDsをすべて中止し、必要に応じてジクロフェナクやコプロキサモルで鎮痛治療を行った後、リツキシマブ治療を静脈内注射で行いました。 22日間に最大4回の点滴が行われました。 2日目に300mg、8日目、15日目、22日目に600mgが投与されました。 シクロホスファミド750mgも4日目と17日目に点滴静注され、患者は最大22日間プレドニゾロン(30〜60mg/日)を経口投与された。 このレジメンは、NHLで良好な結果を示したR-CHOPレジメン(リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)の構成要素のうち3つを用いたものである19。ただし、ヒドロキシドキルビシンとビンクリスチンの使用は、これらの薬剤がRAの治療で正当化できないとして除外された。 8979>

5人の患者全員に滑膜炎の急速な改善と腫脹関節数の大幅な改善(図2A)が認められ、その他の有効性の結果も示された。 これらの結果をACRの奏効判定基準に当てはめると、6ヵ月後までに全例がACR50レベルに達し、そのうち3例はACR70レベルに到達した(図2A)。 6ヵ月後以降も、患者は改善を維持するか、さらに改善した。 1年後にRFが正常化した患者は2名であった。 図2 DMARD治療抵抗性のRA患者5名を対象とした2つの独立した試験における6カ月後のリツキシマブ反応(A)DMARD治療併用、(B)非併用の場合18,21

治療に起因する主要なAEは認められず、5例それぞれでB細胞レベルが検出不能レベルまで低下し(リツキシマブの期待効果)、少なくとも6カ月間低値を維持したにもかかわらず、免疫グロブリンIgG、IgA、IgMレベルは緩やかに低下したものの正常レベルの範囲に留まりました。 2例では再発することなくB細胞の再増殖が起こり、別の2例ではB細胞の再増殖と同時に再治療の必要性が認められた。

これらは非常にポジティブな結果であるが,この試験結果からRA治療におけるリツキシマブの役割を解釈することは,シクロホスファミドと高用量プレドニゾロンの併用によって混乱させられることになる。 そこで、RAにおけるリツキシマブの有効性と忍容性を確認し、シクロホスファミドの併用の役割を探るため、より確実な無作為化対照二重盲検試験が実施されました。 全員が疾患活動性があり,RF陽性で,メトトレキサートが併用されていたにもかかわらず,これまでのDMARD治療に難渋していた。 患者さんは4つの治療グループのいずれかに無作為に割り付けられました:

  • グループA。 メトトレキサート単独投与を継続

  • グループB: メトトレキサート単独投与を継続。 リツキシマブ単独投与(1g×2回点滴静注)

  • グループC: リツキシマブ(1g×2回静注)+シクロホスファミド(750mg×2回静注)

  • グループD。 A群、B群ではダブルダミー法により盲検化が行われ、全群で無作為化治療開始から17日間の副腎皮質ホルモン投与(総量910mg)が行われました。 この中間コホートデータ(図3)は、リツキシマブによる短期導入治療が有意な臨床的有用性と関連するという、初期のオープンラベルの観察結果を裏付けるものです。 リツキシマブとメトトレキサートまたはシクロホスファミドの併用療法は最も高い奏効率を示し、両群間に明らかな差は認められませんでした。 また、シクロホスファミドはリツキシマブの有効性にとって重要ではなく、リツキシマブをメトトレキサート継続の補助として投与することは有効な選択肢であることが示されました。

    図3

    DMARD 治療に抵抗性を示す RA 患者の中間コホートにおいて、リツキシマブとシクロホスファミドまたはメトトレキサートの併用または非併用で治療し、メトトレキサート単独の継続と比較した 6 カ月の時点での ACR 応答

    この中間コホートの安全性評価は、これらの RA 患者においてリツキシマブが概して良好な忍容性を示したことを示しています。 リツキシマブの輸液に関連する重篤な有害事象はありませんでした。 報告された有害事象のほとんどは輸液に関連したもので、非ホジキンリンパ腫の存在と一致しました(発熱、悪寒、発疹、低血圧、主にNCI-CTCグレード1または2のもの)。 しかし、RA患者が輸液関連のAEを経験する割合は、過去のNHLとの比較(70-80%)よりも大幅に低く(39%)なっています。

    24週間の試験期間中に11件の重篤な事象が報告されましたが、これらは4つの治療群間で概ね均等に分布していました。 4件の重篤な感染症が発生し、うち1件はメトトレキサート単独投与群(A群)であった。 気管支肺炎はリツキシマブ投与群(B群、C群)で2例(うち1例は致死的)発生しましたが、この致死例は虚血性心疾患の基礎疾患があり、肺炎の確定診断がなかったことから、研究者はリツキシマブと無関係であると判断しています。

    この第II相試験の中間コホートデータは、リツキシマブ単独、またはメトトレキサートやシクロホスファミドとの併用による短期導入療法が、難治性RA患者に大きな臨床効果をもたらすことを示しました。 7659>

    その後の3つの独立したオープン試験21-23の結果は、当初の見解と二重盲検ランダム化試験の結果と一致しています。

    そのうちの1つでは、ACR診断基準を満たし、抗TNFα療法を含む前治療に反応しなかった活動性RA患者5名に、リツキシマブ(375mg/m2の静注)を4週間、毎週投与しています。 オリジナルのオープンシリーズとは異なり、シクロホスファミドと高用量ステロイドの併用は行われませんでしたが、患者は必要に応じて低用量プレドニゾロン(5~7mg/日)、NSAIDs、抗マラリア薬の併用を許可されました。 6ヵ月後、3人の患者がACR20レベルの奏効を達成し、さらに1人の患者が3ヵ月目から5ヵ月目にかけてACR20の奏効を達成しました。 さらに、これらの患者のうち2人はそれぞれACR70とACR50のレベルに達し、顕著で持続的な臨床的改善が見られた(図2B)。このシリーズにおけるB細胞、RF、IgA、IgG、IgMレベルの変化は、以前のオープンシリーズで見られたものと一致しており18、重篤または持続性の後遺症はなかった。 このように2つのオープンラベルシリーズを比較する際には、疾患活動性のベースラインが異なる可能性があるため注意が必要であるが(図2Av 図2B)、後者の研究21は、RAの病因にB細胞が関与していること、そして少なくとも患者のサブセットにおいて、シクロホスファミドやプレドニゾロンではなくリツキシマブがこの反応を促進するという証拠をさらに示すものである

    これが事実であるということを裏付けるのが、難治性のRA患者におけるさらなるオープンラベル研究2件である22、23。 EdwardsとCambridge(2001)が報告した5人の患者を含む22人の患者コホートでは、リツキシマブの総投与量が300~1400mg/m2で、シクロホスファミドおよび/または高用量プレドニゾロンとの併用または非併用では、リツキシマブの総投与量が>600mg/m2の場合に、単独およびシクロホスファミドおよび/またはステロイドとの併用で臨床的に重要な応答が認められました。

    DMARDsとinfliximabに抵抗性のRA患者7人の評価可能な小規模シリーズの中間報告23は、B細胞がRAの病態を媒介するという仮説とリツキシマブがRAの治療に有望な薬剤であることをさらに支持するものであった。 これらの患者には、リツキシマブ(1週目に100 mg、2週目に375 mg/m2、3週目と4週目に500 mg/m2を静注)が投与され、中央値で5カ月間フォローアップされた。 7人全員の関節スコアが改善し、そのうち3人はACR20レベルの奏効基準を満たした。 B細胞の絶対値は、最初の注入から8週間後までに減少し、T細胞の絶対値には有意な変化は認められなかった。 両試験において、リツキシマブ治療の忍容性は良好であり、治療に起因する主要なAEは発生しませんでした。 一過性の注入関連反応を経験した少数の患者さんにおいて、その重症度は軽度から中等度でした

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