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Discussion

十分な対照試験がほとんどないにもかかわらず、ベラパミルは、フランス頭痛学会(証拠レベルが低い、レベルB)およびEFNS(欧州神経学会連合、レベルA)により、群発性頭痛に対する最初の予防薬として適応外推奨されています。 プラセボに対する二重盲検試験もなく(プラセボに対する二重盲検試験で有効性が示された唯一の用量は1日360mg)、ベラパミル>480mg(および1日1200mgまで)の1日用量が適応外で使用されているが、忍容性および安全性は高いと考えられており、高血圧症では通常のラベルポジションとして1日240mg(最高1日360mg)が推奨されている … Bussoneらは1990年に、ベラパミル360mg/日、8週間投与とリチウム900mg/日の比較試験を、米国神経学会(AAN)のクラスII試験として発表しています。 このクロスオーバー試験には30人の慢性CH患者が参加し、試験期間中の発作の強さ、頻度、持続時間などが評価された。 ベラパミル群では50%、リチウム群では37%の患者が、ランイン期間と比較して頭痛指標の改善を経験した(p < 0.01)。 Leoneらは、AANクラスIII試験において、30人の患者を対象にベラパミルの1日360mgとプラセボを2週間比較した。 主要評価項目は、1週間あたりの発作頻度の減少であった。 ベラパミルはプラセボより優れていることがわかった。 ベラパミル投与群では1日当たり0.6回の発作を経験したのに対し、プラセボ投与群では1日当たり1.65回の発作を経験しました(p < 0.001)。 重篤でない副作用のみが報告された。 これらの2つの研究に関して、ベラパミルはCHの疼痛管理に対して非常に有効な治療法であると思われる。

CHにおけるベラパミルの作用機序は完全にはわかっていない。 CHの病態も解明されていない。 当初は、血管の発生という仮説が提起され、そのためベラパミルはこの文脈で興味深いと思われた。 現在、この仮説は時代遅れと思われ、CHの疼痛緩和におけるベラパミルの正確な作用機序は明らかではない。 ベラパミルはフェニルアルキルアミン誘導体で、低速カルシウムチャネルを阻害することによりカルシウム拮抗作用を発揮し、細胞膜を通過するカルシウムフラックスを調節する。 他の観察によると、カルシウム拮抗薬は血管だけでなく、あるメカニズムで作用していることが示された。 CHおよび片頭痛患者を対象に,カルシウム拮抗薬投与中の局所脳血流および種々の刺激に対する脳血管反応性の変化を観察した. その結果,ベラパミルはCHに対して他のカルシウム拮抗薬よりも有効であったが,脳循環の変化は小さく,いずれにしても他のカルシウム拮抗薬による変化より小さいことがわかった. このように血管作用と臨床効果の相関が低いことから、ベラパミルはCHの予防において脳血管層が主な作用部位ではない可能性が示唆された。 他の研究では、ベラパミルはいくつかのメカニズムによって中枢神経活動を調節できることが示されている:ムスカリン性、セロトニン性、ドーパミン性、ノルアドレナリン性受容体に影響を与え、視床下部およびノルアドレナリン性機能にも影響を与える可能性がある … 脳内伝達系のうち、ベラパミルに特に感受性が高いのはアヘン系である。 ベラパミルは、高用量で投与された場合、モルヒネの鎮痛作用を変化させることが可能である。 また、視床下部ペプチドがモルヒネによる鎮痛作用に及ぼす抑制作用を調節することができ、これらの視床下部ペプチドが過剰に存在する場合には、鎮痛システムの機能を正しく回復させることができるようだ-この作用は短い潜伏期間の後に発揮される。

しかしながら、CH予防におけるベラパミルの効果は否定できないものの、心臓の有害事象を見落とすべきではない。 最近の研究では、Lanteri-Minetら(表1)は、毎日720mg以上のベラパミルを服用していた29人のCH患者を検討した 。 11名(38%)の患者に、徐脈(n = 7)、第1度房室ブロック(n = 2)、第2度房室ブロック(n = 1)、第3度房室ブロック(n = 1)という心電図異常が認められた。 心電図の変化は、4例(14%)で心臓の重大な有害事象とみなされた。 著者らは、ベラパミルの投与量以外に有意な予測因子を見いだせなかった。 実際、心臓の重篤な有害事象は、平均990±315mgという非常に高いベラパミルの1日投与量を使用している患者に関係するものであった。 心臓の重篤な有害事象の発症は遅れる可能性があります(3人の患者が、超高用量達成後72ヶ月、71ヶ月、24ヶ月に心臓の重篤な有害事象を呈しました)。 Cohenらは、ベラパミルを1日平均512mg投与されたCH患者217人の心電図異常を調査した(表1)。 217人の患者のうち、心電図が得られたのは128人(59%)であった。 13人が第1度房室ブロックを、4人が接合リズムを、1人が第2度房室ブロックを有していた。 徐脈<60bpmは39例にみられた. 著者らは、ベラパミルの高用量投与は、5人に1人といわれる重篤な心疾患の頻発につながり、相当数の患者が推奨された心電図モニターを受けていなかったと結論づけた。 この心電図モニタリングは、安定した投与量であっても時間とともに重大な心電図異常が発生する可能性があることから、特に重要であると思われる。 心電図異常に関する発表を受けて、ベラパミルの漸増に関する推奨は発展してきた。 最近では、ベラパミル80mgを1日3回で開始し、1日480mgに達するまで毎週80mgずつ増量することが提案されています。 480mgを超えたら、15日ごとに80mgの増量が推奨されており、増量に伴う減少が一定になるように配慮されている。 また、1日2回以上の発作がある患者には、120mgを1日2回から開始し、48時間ごとに120mgずつ増量することで、より早く漸増させるというチームもあります。

表1

高用量ベラパミル使用時の心有害事象

Lanteri-Minet 他 Cohen 他 .
患者数 29 217
ベラパミルの平均投与量, mg/日 877 512
ECG利用可能数 (%) 29 (100 %) 128 (59 %)
心電図異常の数(%) 15 (52 %) 57 (44 %)
異常の種類 (%) Bradycardia.B (B)・・・・・・・・。 7 (24 %)
第1度房室ブロック:2 (7 %)
第2度房室ブロック:2 (7 %)。 1 (3 %)
第3度房室ブロック:1 (3 %)
順旋律:4 (14 %)
徐脈:39 (30 %)
第1度房室ブロック:13 (10 %)
第2度房室ブロック:1 (1 %)
第3度房室ブロック:0 (0 %)
順旋律:1 (10 %): 4 (3 %)

AV atrio-ventricular, ECG electrocardiogram

これらの結果は、CHで使用する高用量のベラパミルは示唆されているほどには忍容性が高くなく、実際には重大な心臓有害事象が起こりうることを示しています。 高用量を毎日頻繁に使用することを考慮すると,ベラパミルで治療するCH患者,特に心伝導障害のリスクが高い高齢患者の管理には,系統的な心電図モニタリングによる心臓の安全性評価が不可欠である。 日常診療では、この推奨は体系的に適用されていないようである。 我々の研究は、ベラパミルの絶対的禁忌(永久ペースメーカーを装着していない患者における高度の房室ブロックまたはシックサイナス症候群など)および相対的禁忌(第一度房室ブロックなど)をスクリーニングするために、ベラパミル投与前に系統的な心電図を行う必要性、および心臓の重大有害事象が遅れて生じるリスクがあるので、心臓専門医への診察とともに毎年の心電図フォローアップを行う必要性を強調するものです。 また、左室駆出率を評価するために、ベラパミルの投与開始前(特に高用量投与時)に少なくとも1回は経胸壁心エコー検査を実施することが妥当であると考えられる。 心臓病学的」なベラパミルの使用に関しては、欧州心臓病学会のガイドラインがベラパミルの投与開始前にエコー検査を行うことを推奨している。 実際、ベラパミルは強力な陰性強心薬であり、収縮期心不全や自発的中毒の場合には心原性ショックを誘発する可能性がある。 これらの勧告は、患者が高齢であったり、重大な心血管系の合併症がある場合には、より重要であると思われる。 実際、文献データやフランスのファーマコビジランス・データベースによると、重篤な心臓の有害事象を呈した患者は高齢者であるようです。

ベラパミルはチトクロームP450(CYP)3A4によって不活性および活性代謝物に代謝されますが、最も重要なものはノルベラパミルで、その親化合物に比べて心臓毒性が低くなっています 。 したがって、CYP 3A4誘導剤および阻害剤は、ベラパミルの血漿中濃度をそれぞれ低下および上昇させる可能性が高い。 同じくCYP 3A4で代謝されるトリプタン、プレドニゾロン、エルゴタミンなど、CHに適応のある他の薬剤との併用は、ベラパミルとの薬物相互作用を誘発する可能性があります ………このような場合、ベラパミルの血漿中濃度は、CYP 3A4で代謝される他の薬剤の血漿中濃度と比較して、より高くなります。 ベラパミルはまた、輸送体P-糖タンパク質(P-gp)のプローブ阻害剤でもあります。 P-gpは消化管を含む全身に存在し、経口薬物吸収を直接的に制限することができます . これまでの研究で、ベラパミルの短期通常量投与は腸のP-gpを阻害し、長期通常量投与はP-gpの発現を誘導することが明らかにされています . したがって、同じくP-gpによって輸送されるプレドニゾロンとの併用は、ベラパミルとの薬物-薬物相互作用を誘発する可能性がある。 ベラパミルの高用量投与によるP-gpおよびCYP 3A4発現への影響はこれまで検討されていないことに留意する必要があるが、併用薬の経口バイオアベイラビリティに大きな影響を及ぼすと推測される。 CYP 3A4またはP-gp誘導剤/阻害剤を一時的にでも併用する場合は、心電図検査が必要であることに注意する。 もう一つの重要な併用薬は、リチウムの併用処方である。 実際、リチウムは国際的な治療ガイドラインに支持された利用可能なCH治療法ですが、リチウムは、特に中毒の場合、徐脈、シックサイナス症候群、房室ブロックを誘発する可能性のある薬としてよく知られています … 最後に、薬剤の適応外使用は、依然としてリスクの高い行為である。 しかし、この場合、高用量のベラパミルの使用は、患者を重大な心臓の副作用(心電図異常)と主要な薬物-薬物相互作用のリスクにさらすので、特にリスクの高い行為である

最後に、臨床試験やフランスのファーマコビジランス・データベースで報告された例で、血中薬物確認分析が達成されていなかったのは残念なことである。 ベラパミルの血漿中の治療濃度は0.20-0.35μg/mLであり、9μg/mLを超えると毒性濃度となる。 確認試験により、ベラパミルの高用量投与と重篤な心臓の有害事象の発生との関連性を検証することができ、臨床医が「毒性」投与を避けるのに役立ち、また毒性閾値に達しないベラパミルの増量に役立つ可能性がある。

我々の推奨事項は、CH予防に用いられる高用量ベラパミルの利益/リスク比率を最近再評価したAgence Nationale de Securité du Medicament (ANSM) が発表したものと一致するものである 。 この委員会は、CH予防治療におけるベラパミルの経口投与について、一時的な使用推奨プロトコルに記載されたモニタリングの手順を厳密に遵守することにより、一時的な使用推奨を設定することに賛成意見を表明しています。 また、委員会は、ベラパミルの投与開始前に心電図を実施し、心臓専門医の意見を求めること、薬物間相互作用の一環としてベラパミルの血漿濃度に影響を与える可能性のある薬剤を追加または中止する場合には、新たに心電図を実施することを推奨しています。 フランス頭痛学会ガイドラインも最近、ベラパミルの漸増プロトコルと厳密な心電図モニターの絶対必要性についての公式ガイドラインを発表している。 フランス頭痛学会ガイドラインは、CHに使用するベラパミルの推奨度に関しても、EFNSガイドラインよりも消極的であるように思われる。

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