Anti-c (Little c) IgM: An Uncommonly Observed but Expected Phenomenon

Abstract

Het c-antigeen (little c) maakt deel uit van het Rh-bloedgroepsysteem en wordt aangetroffen bij ongeveer 80% van de bevolking van de Verenigde Staten. Anti-c antilichamen ontwikkelen zich bij personen die gesensibiliseerd zijn door eerdere blootstelling en worden geassocieerd met acute en vertraagde hemolytische transfusiereacties en hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN). De meeste antilichamen tegen Rh-antigenen zijn van het immunoglobuline (Ig) G type. Wij presenteren een geval van anti-c bij een 30-jarige blanke vrouw die gravida 2 para 1 (G2P1) was, wier laboratoriumonderzoek ten tijde van de opname voor de bevalling een recente blootstelling en seroconversie in het laatste deel van haar zwangerschap suggereerde, met bewijs van de verwachte maar zelden aangetoonde aanwezigheid van anti-c IgM en IgG.

Clinische voorgeschiedenis en laboratoriumwerk

Een 30-jarige, verder gezonde blanke vrouw met gravida 2 para 1 (G2P1) werd opgenomen voor bevalling in actieve arbeid bij ongeveer 39 weken en 6 dagen na aanvang van haar zwangerschap. Haar medische voorgeschiedenis was onopvallend, en er was geen voorgeschiedenis van eerdere bloedtransfusies. Haar eerste zwangerschap, 2 jaar eerder, was normaal verlopen. Ze had een spontane vaginale bevalling doorgemaakt; er was echter manuele placenta-extractie nodig.

Tijdens haar huidige opname voor de bevalling van haar tweede zwangerschap, stelden we een positief resultaat van een antilichaamscreening vast, wat tot verdere evaluatie aanzette. De resultaten van een eerste antilichaamscreening, ongeveer 6 maanden voor de opname, waren negatief. Het verloop van haar zwangerschap werd gekenmerkt door bloedarmoede, met een hemoglobinegehalte van 11,2 g/dL en een hematocriet van 33,4%; verder verliep de zwangerschap zonder problemen. Bij opname waren de vitale functies en de resultaten van een volledig bloedbeeld en een chemisch onderzoek niet opmerkelijk. De patiënte nam prenatale vitamines en ijzersupplementen.

Ons laboratoriumonderzoek toonde een A+ bloedgroep en een positief resultaat via antilichaamscreening (niet afgebeeld), waarbij 2 van de 3 cellen een 3+ en 4+ reactiviteit vertoonden, respectievelijk. De resultaten van een antilichaampanel toonden een anti-c-antilichaam dat reageerde in alle 3 fasen van de reageerbuistest (versterkt met zoutoplossing met lage ionische sterkte), met een negatieve autocontrole; het fenotype van de patiënt was negatief voor het c-antigeen (figuur 1). Aanvullende testcellen sloten antilichamen tegen N, Jka, en Fya uit (niet getoond). De patiënte beviel van een gezonde neonaat via SVD; de bevalling werd bemoeilijkt door avulsie van de navelstreng, en de moeder moest de placenta opnieuw manueel verwijderen. Er werden geen bloedproducten toegediend.

Het onderzoek werd voortgezet met een directe antiglobulinetest (DAT) op het bloed van de pasgeborene; de resultaten waren negatief. Het fenotype van het kind was positief voor het c-antigeen, met een 4+ reactiviteit. Een antilichaamtitratie toonde verder een IgM-antilichaamtiter van 64 en een IgG-antilichaamtiter van 8 (figuur 2). De moeder en de pasgeborene hadden een verder ongestoord ziekenhuisverloop en werden ontslagen na routine-observatie.

Discussie

Het Rh-bloedgroepensysteem is een van de meest complexe menselijke bloedgroepen die zijn geïdentificeerd. Het is zeer polymorf en immunogeen; na de ABO-groep is het de klinisch belangrijkste in de transfusiegeneeskunde.1-3 Het bestaat uit ten minste 45 onafhankelijke antigenen, waarvan de belangrijkste D, C, c, E en e zijn.1,2 Deze antigenen worden gecodeerd door de RHD en RHCE genen, die zich samen op chromosoom 1 bevinden.1 Het Rh-systeem is één van de meest immunogene bloedgroepen bij de mens en staat bekend om zijn rol bij hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN), waarbij moeders met Rh-negativiteit gesensibiliseerd worden voor het D-antigeen tijdens hun eerste Rh-positieve zwangerschap of blootstelling aan Rh-positief bloed en vervolgens een ernstige immuunrespons ontwikkelen tegen het D-antigeen tijdens volgende Rh-positieve zwangerschappen, waarbij een hemolytische reactie optreedt die levensbedreigend is voor de foetus.1,2 De geproduceerde alloantilichamen zijn hoofdzakelijk IgG en reageren optimaal bij warme temperaturen, met een duidelijke klinische betekenis.

Bijna 85% van de bevolking van de Verenigde Staten test positief op het D-antigeen, terwijl de overige 15% negatief test.3 De introductie van anti-D IgG (anti-RhD; Rho immuunglobuline) in 19684 veranderde de ontwikkeling van HDN echter aanzienlijk en effectief, waardoor het risico werd teruggebracht tot 0,1%-0,2%.5,6 Ondanks dit succes blijven hemolytische reacties geassocieerd met andere antigenen in het Rh-systeem, zoals c-antigeen, problematisch.7

Het c-antigeen (kleine c) dat bij ongeveer 80% van de bevolking van de Verenigde Staten wordt aangetroffen, wordt na D als het klinisch belangrijkste Rh-antigeen beschouwd en wordt geassocieerd met ernstige HDN.3 Anti-c-antistoffen ontstaan door eerdere blootstelling, zoals een foetomaternale bloeding of transfusie, en kunnen acute en vertraagde hemolytische reacties veroorzaken. Net als bij het D-antigeen zijn zwangere vrouwen en meisjes meestal gesensibiliseerd voor het c-antigeen tijdens een eerste zwangerschap, en treden complicaties op bij herhaalde blootstelling tijdens volgende zwangerschappen. Zwangerschappen gecompliceerd door anti-c komen niet extreem vaak voor; men kan echter een idee krijgen van hun incidentie uit het retrospectieve overzicht van Hackney en collega’s8 (102 gevallen over een periode van 34 jaar in één instelling in de Verenigde Staten en tientallen andere gevallen in verschillende instellingen wereldwijd). In de literatuur zijn ook twee betrekkelijk recente gevallen9,10 te vinden. De meeste pasgeborenen waren niet ernstig aangetast; in de literatuur bestaan echter meldingen van foetale hydrops en overlijden.8

Gelijkaardig aan de andere Rh-antistoffen is anti-c ook voornamelijk van het IgG-type. IgM anti-c is echter gerapporteerd, evenals andere Rh IgM-antistoffen.11,12 Aangezien IgM-antistoffen de eerste immunoglobulinen zijn die worden geproduceerd tijdens een humorale immuunrespons, gevolgd door IgG13 , is het niet onverwacht dat het proces van sensibilisatie en seroconversie na blootstelling aan c-antigen (en blootstelling aan andere Rh-antigenen) hetzelfde verloop van anti-c IgM-productie inhoudt voordat anti-c IgG wordt gevormd. Het feit dat een MEDLINE-zoekactie die we uitvoerden met gebruikmaking van de trefwoorden “anti-c IgM,” “anti-kleine c IgM,” “anti-kleine c IgM,” en “Rh IgM-antilichamen” moeilijk relevante treffers bleek te vinden die specifiek verwezen naar gevallen van anti-c IgM-geassocieerde HDN, is ook niet verrassend. Het is mogelijk dat de IgM-component van het antilichaam niet erg lang in die fase blijft en moeilijk te vangen is, of het is ook mogelijk (en waarschijnlijker) dat het bestaan van de IgM-component bekend is en het daarom onwaarschijnlijk is dat er veel belangstelling is om het aan te tonen, zelfs als het is waargenomen.

Niettemin levert onze laboratoriumopstelling bewijs voor een moeder met Rh-positiviteit die laat in de zwangerschap in de baarmoeder recent was blootgesteld aan het c-antigeen, gevolgd door seroconversie met de ontwikkeling van IgM anti-c, waargenomen in de onmiddellijke spin-fase van de reageerbuistest (Figuur 1), en op de antilichaamtiter (Figuur 2). De negatieve DAT-resultaten van de pasgeborene wijzen erop dat de IgG-spiegels niet hoog genoeg waren, zodat de placenta nog in de vroege fase werd overschreden. Hoewel een anti-E (big E) antilichaam niet kon worden uitgesloten op het panel (Figuur 1) wegens een gebrek aan donor testcellen, waren het reactiviteitspatroon en de maternale/foetale fenotypes het meest consistent met een anti-c antilichaam. De reden voor de onderliggende foetomaternale bloeding blijft onbekend; lekkage van foetale rode bloedcellen in de maternale circulatie kan echter laat in de zwangerschap optreden.1 Hoewel we in dit geval gebruik maakten van een reageerbuistest, zou het niet ongebruikelijk zijn om ook problemen te ondervinden bij het detecteren van een IgM anti-c-antilichaam met behulp van geltechnologie; de gevoeligheid van antilichaamdetectie met geltests is echter naar verluidt hoger.14

Het beheer van zwangere vrouwen en meisjes met een anti-c entiteit is momenteel niet gedefinieerd; de omstandigheden van dergelijke patiënten worden echter vaak op dezelfde manier beheerd als die van personen met anti-D antistoffen.8 Het meeste Rh-negatieve bloed bevat het c-antigeen (als gevolg van de genetische mechanismen van het Rh-systeem; de verklaring hiervoor valt buiten het bestek van dit artikel). Daarom moeten gesensibiliseerde moeders die transfusies nodig hebben Rh-positief bloed krijgen vanwege de schaarste aan Rh-negatieve eenheden die c-antigeen negatief zijn.15

Samenvattend toont deze casus de vorming van anti-c IgM en IgG aan bij een zwangere 30-jarige blanke vrouw, die wij ontdekten toen de bevalling begon. Een foetomaternale bloeding was de waarschijnlijke oorzaak van de sensibilisatie; complicaties in verband met het antilichaam deden zich niet voor. Dit geval kan van educatief belang zijn voor zowel bloedbankartsen als professionals in de gezondheidszorg en benadrukt het belang van antilichaamscreening bij zwangere vrouwen en meisjes die de bevalling naderen.

Acknowledgements

De auteurs van dit artikel zijn werknemers van de federale regering van de Verenigde Staten en/of het Amerikaanse leger. De mening(en) of bewering(en) hierin zijn de privé-opvattingen van de auteur(s) en weerspiegelen niet het officiële beleid of standpunt van het Brooke Army Medical Center, de medische afdeling van het Amerikaanse leger, het Office of the Surgeon General van het Amerikaanse leger, het ministerie van het leger, het ministerie van Defensie, of de Amerikaanse regering.

Afkortingen

• G2P1

  gravida 2 para 1

• SVD

  spontane vaginale bevalling

• DAT

  directe antiglobulinetest

• Ig

  immunoglobuline

• HDN

  hemolytische ziekte van de newborn