B-celtherapie voor reumatoïde artritis: the rituximab (anti-CD20) experience | Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Early case reports and open label study

Early case reports of the remission of coexisting RA in patients with NHL treated with rituximab17 provided anecdotal hints that rituximab might be a clinically relevant intervention in RA. Een daaropvolgende verkennende open-labelstudie op kleine schaal18 leverde de eerste objectieve aanwijzing voor het therapeutisch gebruik van rituximab bij RA.

In deze studie,18 werden vijf patiënten die voldeden aan de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) voor klassieke RA en bij wie de ziekte onvoldoende onder controle was ondanks ten minste vijf eerdere DMARD’s die achtereenvolgens als enkelvoudige middelen werden toegediend, behandeld met een regime dat rituximab bevatte. Na het staken van alle voorgaande DMARD’s en het geven van analgetische behandeling met diclofenac en/of co-proxamol indien nodig, werd de rituximab-behandeling gegeven door middel van IV-infusie. Tot vier infusies werden gedurende 22 dagen toegediend: 300 mg op dag 2 en 600 mg op dagen 8, 15 en 22. Cyclofosfamide 750 mg werd ook via een IV-infuus toegediend op dagen 4 en 17, en de patiënten kregen oraal prednisolon (30-60 mg/dag) gedurende maximaal 22 dagen. Dit schema werd afgeleid van drie van de componenten van het R-CHOP schema (rituximab, cyclofosfamide, hydroxydoxorubicine, vincristine en prednisolon), dat goede resultaten heeft opgeleverd bij NHL.19 Het gebruik van hydroxydoxorubicine en vincristine werd echter uitgesloten omdat het gebruik van deze geneesmiddelen bij de behandeling van RA moeilijk te rechtvaardigen is. De patiënten werden regelmatig gevolgd gedurende maximaal 76 weken en de resultaten op het gebied van werkzaamheid en veiligheid werden geregistreerd.

Alle vijf patiënten vertoonden een snelle verbetering van de synovitis en een aanzienlijke verbetering van het aantal gezwollen gewrichten (fig. 2A), evenals andere resultaten op het gebied van werkzaamheid. Wanneer deze uitkomstmaten werden toegepast op de ACR criteria voor respons, bereikten alle patiënten een ACR50 niveau van respons tegen zes maanden en drie van hen bereikten een ACR70 niveau tegen die tijd (fig 2A). Na zes maanden behielden de patiënten hun verbetering of verbeterden verder. Normalisatie van RF na één jaar trad op bij twee patiënten. Twee patiënten die opnieuw moesten worden behandeld (één in week 34 en één in week 49 na de eerste infusie) bereikten uiteindelijk ook ACR70-responsen.

Figuur 2

Respons op rituximab na zes maanden in twee onafhankelijke studies waarbij telkens vijf patiënten met RA waren betrokken die refractair waren voor DMARD-behandeling en werden behandeld (A) met of (B) zonder gelijktijdige DMARD-behandeling.18,21

Er werden geen belangrijke aan de behandeling toe te schrijven bijwerkingen gezien en hoewel de B-celspiegels in elk van de vijf gevallen daalden tot ondetecteerbare niveaus (een verwacht effect van rituximab) en laag bleven gedurende ten minste zes maanden, vertoonden de immunoglobuline IgG-, IgA- en IgM-spiegels een bescheiden daling, maar bleven binnen normale niveaus. Bij twee patiënten trad repopulatie van B-cellen op zonder terugval en bij nog eens twee patiënten viel de terugkeer van B-cellen samen met de noodzaak van herbehandeling. Eén patiënt werd na zes maanden niet meer opgevolgd, maar bleef kennelijk goed.

Hoewel dit zeer positieve resultaten zijn, wordt de interpretatie van de rol van rituximab bij de behandeling van RA uit de resultaten van deze studie verstoord door het gelijktijdige gebruik van cyclofosfamide en hoge dosis prednisolon. Daarom werd een meer robuuste gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studie uitgevoerd om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van rituximab bij RA te bevestigen en de rol van het gelijktijdig gebruik van cyclofosfamide te onderzoeken.

Randomised, controlled, double blind evaluation of rituximab in RA

In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie werden in totaal 161 patiënten met RA gerekruteerd. Allen hadden actieve ziekte, waren RF-positief en waren refractair voor eerdere DMARD-behandeling ondanks het gebruik van gelijktijdig methotrexaat. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een van de vier behandelingsgroepen:

  • Groep A: Voortzetting van methotrexaat alleen

  • Groep B: Rituximab alleen (gegeven als twee ×1 g IV infusies)

  • Groep C: Rituximab (twee ×1 g IV-infusies) plus cyclofosfamide (twee ×750 mg infusies)

  • Groep D: Rituximab (twee ×1 g IV infusies) plus voortgezet methotrexaat.

Blinding van de proef werd gehandhaafd met behulp van de dubbele dummy-techniek in groep A en B, en alle groepen kregen ook een 17-daagse kuur met corticosteroïden (totale dosis 910 mg) vanaf het begin van de gerandomiseerde behandeling. Gegevens van een tussentijds cohort van de eerste 122 patiënten, die gedurende 24 weken werden gevolgd, zijn gerapporteerd.20 Deze tussentijdse cohortgegevens (fig. 3) bevestigen de vroege open-labelwaarnemingen dat een korte inductiebehandeling met rituximab gepaard gaat met een aanzienlijk klinisch voordeel. De combinatie van rituximab met methotrexaat of cyclofosfamide leverde de hoogste niveaus van respons op zonder duidelijk verschil tussen de groepen. Uit de gegevens blijkt ook dat cyclofosfamide niet doorslaggevend is voor de werkzaamheid van rituximab, en dat rituximab gegeven als aanvulling op voortzetting van methotrexaat een effectieve optie is.

Figuur 3

ACR-responsen na zes maanden in een interim-cohort van patiënten met RA refractair voor DMARD-behandeling, behandeld met rituximab met en zonder gelijktijdige cyclofosfamide of methotrexaat, vergeleken met voortzetting van methotrexaat alleen.

Veiligheidsevaluaties van dit interim-cohort laten zien dat rituximab over het algemeen goed werd verdragen bij deze patiënten met RA. Er waren geen ernstige bijwerkingen geassocieerd met infusies van rituximab. De meeste gemelde bijwerkingen waren geassocieerd met infusies en waren consistent met de aanwezigheid van NHL (koorts, rillingen, huiduitslag, hypotensie, voornamelijk van NCI-CTC graad 1 of 2). Het percentage patiënten met RA dat infusie-gerelateerde AEs ervoer was echter aanzienlijk lager (39%) dan de historische NHL vergelijkingen (70-80%). Mogelijke verklaringen voor dit verbeterde profiel bij patiënten met RA kunnen worden gerelateerd aan de afwezigheid van een grote last van kwaadaardige CD20+ B-cellen en resulterende cellyse in RA vergeleken met NHL of aan voorbehandeling met corticosteroïden.

Eleven ernstige voorvallen werden gemeld van het cohort gedurende de 24 weken durende studie, die over het algemeen gelijkmatig verdeeld waren over de vier behandelingsgroepen. Er deden zich vier ernstige infecties voor, waarvan één in de groep methotrexaat alleen (groep A). Twee gevallen van bronchopneumonie (waarvan één met fatale afloop) deden zich voor in de rituximab-groepen (B en C), hoewel het fatale geval door de onderzoeker als niet gerelateerd aan rituximab werd beschouwd, voornamelijk vanwege de onderliggende ischemische hartziekte van de patiënt en het ontbreken van een bevestigde diagnose van pneumonie. Over het geheel genomen werden de drie rituximab-regimes goed verdragen.

De tussentijdse cohortgegevens van deze fase II-studie tonen aan dat een kort inductieregime met rituximab alleen, of in combinatie met hetzij methotrexaat hetzij cyclofosfamide, aanzienlijk klinisch voordeel oplevert bij patiënten met refractaire RA. De volledige cohortgegevens zullen te zijner tijd worden gerapporteerd.

Aanvullende ondersteunende gegevens

De resultaten van drie latere onafhankelijke open studies21-23 komen overeen met de oorspronkelijke waarnemingen en de bevindingen van de dubbelblinde gerandomiseerde studie.

In een van deze studies,21 werden vijf patiënten met actieve RA die voldeden aan de diagnostische criteria van de ACR en die niet reageerden op eerdere behandeling die anti-TNFα therapie omvatte, gedurende vier weken wekelijks behandeld met rituximab (375 mg/m2 via IV infusie). In tegenstelling tot de oorspronkelijke open serie,18 werden geen gelijktijdige cyclofosfamide en hoge doses steroïden gegeven, hoewel de patiënten indien nodig een lage dosis prednisolon (5-7 mg/dag) en NSAID’s en/of antimalariamiddelen mochten innemen. Na zes maanden hadden drie patiënten een ACR20-respons bereikt en nog een patiënt bereikte een ACR20-respons tussen de derde en de vijfde maand. Bovendien was er een duidelijke en aanhoudende klinische verbetering bij twee van deze patiënten die respectievelijk ACR70 en ACR50 niveaus van respons bereikten (fig. 2B).

De veranderingen in B-cel, RF, en IgA, IgG, en IgM niveaus in deze serie waren consistent met die gezien in de vorige open serie,18 zonder ernstige of blijvende sequelae. Hoewel voorzichtigheid geboden is bij het vergelijken van twee open-label series op deze manier, niet in het minst omdat de uitgangswaarden voor ziekteactiviteit verschillend kunnen zijn geweest (fig. 2Av fig. 2B), levert de laatstgenoemde studie21 verder bewijs dat B-cellen een rol kunnen spelen in de pathogenese van RA, en dat rituximab in plaats van cyclofosfamide en/of prednisolon deze respons bevordert, althans bij een subset van patiënten.

Dat dit het geval is, wordt ondersteund door twee andere open-label studies bij patiënten met refractaire RA.22,23 In een cohort van 22 patiënten dat de vijf patiënten omvatte die werden gerapporteerd door Edwards en Cambridge (2001),22 werden met rituximab in totale doses variërend tussen 300 en 1400 mg/m2, met of zonder cyclofosfamide en/of prednisolon in hoge doses, klinisch belangrijke responsen gezien met rituximab zowel alleen als in combinatie met cyclofosfamide en/of steroïden wanneer de totale dosis rituximab >600 mg/m2 bedroeg. Deze waarneming ondersteunt de veronderstelling dat het onwaarschijnlijk is dat cyclofosfamide en hoge doses steroïden alleen verantwoordelijk zijn voor het bereiken van het hoge niveau van respons dat met de combinatie wordt gezien.

Een tussentijds verslag van een andere kleine serie van zeven evalueerbare patiënten met RA die refractair waren voor DMARD’s en infliximab23 geeft verdere steun aan de hypothese dat B-cellen de pathologie van RA mediëren en dat rituximab een veelbelovend middel is voor de behandeling van RA. Deze patiënten werden behandeld met rituximab (100 mg IV in week 1, 375 mg/m2 in week 2, en 500 mg/m2 in week 3 en 4) en werden gedurende een mediaan van vijf maanden opgevolgd. Alle zeven patiënten hadden verbeterde gewrichtsscores en drie van hen voldeden aan de criteria voor een ACR20 niveau van respons. De absolute B-celwaarden waren acht weken na de eerste infusie gedaald, zonder significante veranderingen in de absolute T-celwaarden. In beide onderzoeken werd de rituximab-therapie goed verdragen en traden er geen belangrijke, aan de behandeling toe te schrijven bijwerkingen op. Bij een minderheid van patiënten die voorbijgaande infusiegerelateerde reacties vertoonden, was de ernst mild tot matig.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.