NSAIDs: Balancing the Risks and Benefits

US Pharm. 2016;41(3):24-26.

ABSTRACT: W lipcu 2015 roku FDA zaktualizowała ostrzeżenia na etykietach nieaspirynowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs) w wyniku ustaleń przedstawionych na wspólnym spotkaniu Arthritis Advisory Committee i Drug Safety and Risk Management Advisory Committee w lutym 2014 roku. Ostrzeżenia te odzwierciedlają nowe dane, które wskazują, że NLPZ mają większe ryzyko toksyczności sercowo-naczyniowej niż wcześniej podejrzewano. Farmaceuci muszą rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania NLPZ w odniesieniu do kwestii bezpieczeństwa i implikacji klinicznych najnowszych zmian etykiet FDA, aby zoptymalizować opiekę nad pacjentami.

Nonsterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jedną z najczęściej stosowanych klas leków na świecie.1 Szacuje się, że ponad 30 milionów ludzi stosuje te leki codziennie i stanowią one 60% rynku leków przeciwbólowych w Stanach Zjednoczonych.2 W Stanach Zjednoczonych dostępnych jest około 20 różnych leków z grupy NLPZ dostępnych bez recepty i na receptę (TABELA 1).1,3 NLPZ są stosowane w leczeniu gorączki, ostrego lub przewlekłego bólu oraz stanów zapalnych spowodowanych różnymi schorzeniami.

Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu enzymów cyklooksygenazy-1 (COX-1) i/lub COX-2. COX-1 katalizuje wytwarzanie prostaglandyn biorących udział w różnych funkcjach fizjologicznych (m.in. utrzymanie czynności nerek, ochrona błony śluzowej przewodu pokarmowego, aktywacja płytek krwi). COX-2 ulega ekspresji w ramach odpowiedzi zapalnej, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie płytek krwi oraz hamowanie proliferacji komórek gładkich. Hamowanie COX-2 przez NLPZ odgrywa rolę w mediowaniu bólu, gorączki i zapalenia.2,4 Nieselektywne NLPZ hamują zarówno enzym COX-1, jak i COX-2. Zahamowanie COX-1 powoduje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Selektywne NLPZ COX-2 zostały opracowane w celu utrzymania skuteczności przeciwbólowej przy jednoczesnym zminimalizowaniu skutków żołądkowo-jelitowych związanych z zahamowaniem COX-1.4 Pomimo potencjalnych korzyści żołądkowo-jelitowych, przypuszcza się, że selektywne NLPZ COX-2 wiążą się z większym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV).5 W 2004 r. przeprowadzono prospektywną analizę oceniającą działania niepożądane leków jako przyczynę przyjęcia do szpitala u pacjentów w wieku >16 lat.6 NLPZ stanowiły 29% przypadków prowadzących do przyjęcia do szpitala. Obserwowane zdarzenia niepożądane obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie trawienne, krwotoczne wypadki naczyniowo-mózgowe i zaburzenia czynności nerek.6 Chociaż NLPZ są skuteczne, ich powszechne stosowanie wiąże się z ryzykiem, które może wzrastać przy długotrwałym stosowaniu i większych dawkach. W odpowiedzi na te zagrożenia FDA niedawno zaktualizowała wcześniejsze ostrzeżenia dotyczące stosowania NLPZ.

Ostrzeżenia FDA i obawy dotyczące bezpieczeństwa

W 2005 roku FDA nakazała, aby wszystkie leki z grupy NLPZ wydawane na receptę zawierały ostrzeżenie w ramce i w przewodniku po lekach, informujące pacjentów o zwiększonym ryzyku zdarzeń w układzie krążenia i krwawienia z przewodu pokarmowego.7 Ponadto producenci leków z grupy NLPZ dostępnych bez recepty zostali poproszeni o zmianę etykiet, tak aby zawierały one bardziej szczegółowe informacje o potencjalnym ryzyku związanym z układem krążenia i układem pokarmowym oraz wzmocnienie przypomnień o ograniczeniach dawek i czasie trwania leczenia NLPZ. Decyzja ta została podjęta po wspólnym posiedzeniu Komitetu Doradczego ds. Zapalenia Stawów (AAC) oraz Komitetu Doradczego ds. Bezpieczeństwa Leków i Zarządzania Ryzykiem (DSaRM). Bezpieczeństwa Leków i Zarządzania Ryzykiem (DSaRM). Podczas tego spotkania oceniono profil ryzyka i korzyści dla NLPZ i stwierdzono, że selektywny COX-2 NLPZ firmy Pfizer, Bextra (waldekoksyb), ma niekorzystny ogólny profil ryzyka w porównaniu z profilem korzyści. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa CV po długotrwałym stosowaniu leku FDA zażądała od firmy Pfizer wycofania leku Bextra z rynku.7 W rezultacie dobrowolnie wycofano również lek Vioxx (rofecoxib) i dodano ostrzeżenie w ramce dla leku Celebrex (celecoxib), który jest obecnie jedynym dostępnym inhibitorem COX-2 zatwierdzonym przez FDA.7

W 2015 roku FDA wzmocniła ostrzeżenia dotyczące ryzyka CV przy stosowaniu nieaspirynowych NLPZ na podstawie danych zebranych w ciągu ostatnich 10 lat.8-10 Zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowych, w tym udaru mózgu i zawału serca, w niektórych badaniach oszacowano na 10% do >50%, w zależności od konkretnego NLPZ i stosowanej dawki. Po ocenie badań obserwacyjnych i łącznej analizie badań klinicznych FDA ustaliła, że ryzyko CV jest poważniejsze niż pierwotnie ustalono w 2005 roku. Obowiązkowe zmiany na etykietach leków z grupy NLPZ, zarówno wydawanych na receptę, jak i dostępnych bez recepty, będą odzwierciedlać najnowsze informacje dotyczące bezpieczeństwa omówione na spotkaniu AAC i DSaRM w 2014 r.8-10

Według FDA etykiety leków z grupy NLPZ będą teraz musiały zawierać informację, że ryzyko zawału serca lub udaru mózgu może wystąpić już w pierwszych tygodniach stosowania leku z grupy NLPZ oraz że ryzyko to może wzrastać wraz z większymi dawkami i dłuższym stosowaniem leku z grupy NLPZ. Ponadto etykieta musi zawierać informację, że chociaż pacjenci z chorobami serca są narażeni na zwiększone ryzyko ataku serca lub udaru podczas stosowania NLPZ, to NLPZ mogą zwiększać ryzyko tych zdarzeń u pacjentów bez chorób serca lub czynników ryzyka chorób serca.9 Wreszcie, etykieta musi również informować pacjentów, że istnieje zwiększone ryzyko niewydolności serca podczas stosowania NLPZ.10,11

Oszacuje się, że od 10% do 40% osób w wieku ≥65 lat stosuje codziennie NLPZ wydawane na receptę lub dostępne bez recepty w celu leczenia bólu i stanów zapalnych.2 Pacjenci w tej populacji są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ (np. ze strony układu krążenia, przewodu pokarmowego, nerek i wątroby).11 Ze względu na zmiany fizjologiczne, które zachodzą wraz z wiekiem (np. eliminacja nerkowa, rzut minutowy serca, wiązanie białek, dystrybucja/wydalanie leku), pacjenci w podeszłym wieku są bardziej podatni na działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ.12 Dodatkowo, u osób w podeszłym wieku niepokojące są liczne schorzenia współistniejące i wielofarmacja. Niebezpieczne interakcje lekowe z NLPZ mogą wystąpić w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwzakrzepowymi, moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi i hipoglikemizującymi.12

Ryzyko CV

W ostatniej dekadzie ryzyko CV związane ze stosowaniem NLPZ zostało obszernie omówione.13 W dużej metaanalizie przeprowadzonej przez Bhala i wsp. stwierdzono, że w porównaniu z placebo ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych było zwiększone o 33% u pacjentów przyjmujących selektywne leki z grupy COX-2 lub diklofenak10. Ponadto ryzyko wystąpienia niewydolności serca było dwukrotnie większe w przypadku stosowania zarówno nieselektywnych, jak i selektywnych leków z grupy COX-2.10

Mechanizm toksycznego działania na układ krążenia związanego ze stosowaniem leków z grupy NLPZ wynika z hamowania kardioprotekcyjnej prostaglandyny PGI2, która jest wytwarzana przez COX-2.14 Leki selektywne z grupy COX-2 mają większe ryzyko toksycznego działania na układ krążenia w porównaniu z lekami nieselektywnymi. Naproksen, nieselektywny NLPZ, różni się nieco od innych NLPZ ze względu na silne hamowanie COX-1 i długi okres półtrwania. Dlatego można sądzić, że naproksen ma lepszy profil bezpieczeństwa CV.14

Ryzyko żołądkowo-jelitowe

Stosowanie NLPZ zwiększa ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej, takiej jak rozwój choroby wrzodowej (PUD), krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego. Ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych może być różne dla różnych NLPZ. U około 25% pacjentów stosujących przewlekle NLPZ rozwinie się choroba wrzodowa żołądka i jelit.15 W metaanalizie przeprowadzonej przez Castellsague i wsp. zebrano względne ryzyko (RR) powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem poszczególnych NLPZ.16 Wykazano, że leki takie jak celekoksyb i ibuprofen mają niskie RR (odpowiednio 1,5 i 1,8), natomiast piroksykam i ketorolak mają wyższe RR (odpowiednio 7,4 i 11,5).16

Wszystkie nieselektywne NLPZ hamują agregację płytek krwi poprzez hamowanie COX-1 i szlaku tromboksanu A2 (TXA2). Selektywne inhibitory COX-2 nie wpływają na szlak TXA2 i dlatego mają minimalne działanie przeciwpłytkowe, co minimalizuje ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Ponieważ ochrona przewodu pokarmowego za pośrednictwem prostaglandyn odbywa się za pośrednictwem enzymu COX-1, hamowanie samego enzymu COX-2 zapewnia działanie przeciwzapalne bez utraty właściwości ochronnych COX-1.17

Pomimo że sam lek z grupy NLPZ odgrywa rolę w zwiększaniu ryzyka wystąpienia powikłań żołądkowo-jelitowych u pacjenta, istnieją inne czynniki zależne od pacjenta, które mogą zwiększać to ryzyko. Zgodnie z wytycznymi American Journal of Gastroenterology pacjenci wymagający leczenia NLPZ, u których występuje duże ryzyko (TABELA 2), powinni otrzymać terapię alternatywną.15 Jeśli jednak leczenie przeciwzapalne jest bezwzględnie konieczne, zaleca się stosowanie inhibitora COX-2 w połączeniu z mizoprostolem, analogiem prostaglandyny lub inhibitorem pompy protonowej (IPP) w dużej dawce. Pacjenci z umiarkowanym ryzykiem żołądkowo-jelitowym mogą być leczeni samym inhibitorem COX-2 lub tradycyjnym nieselektywnym NLPZ w połączeniu z mizoprostolem lub IPP.15 Ważne jest, aby rozważyć również ryzyko działań niepożądanych ze strony układu krążenia związanych z inhibitorami COX-2 podczas rozpoczynania lub oceny pacjenta przyjmującego NLPZ, u którego istnieje ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej, jak stwierdzono wcześniej.

Ryzyko nerkowe

Przewlekłe stosowanie NLPZ może prowadzić do ciężkiego upośledzenia czynności nerek z powodu bezpośredniego i pośredniego wpływu na ten narząd. Stosowanie leków z grupy NLPZ może zwiększać ciśnienie krwi (przez co leki przeciwnadciśnieniowe stają się mniej skuteczne), powodować zatrzymanie płynów i zmniejszać czynność nerek u pacjentów z chorobami nerek. Inne środki, takie jak acetaminofen, tramadol lub opioidy stosowane krótkotrwale mogą być bezpieczniejszą alternatywą i być równie skuteczne jak NLPZ w leczeniu bólu.18

Hsu i wsp. stwierdzili, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy stosowali NLPZ przez ≥90 dni (n = 10 589), ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD) było zwiększone o 32%.19 W badaniu tym stwierdzono również, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmujący większe dawki NLPZ mają większe ryzyko rozwoju CKD niż pacjenci przyjmujący mniejsze dawki.19

NSAIDs mogą osłabiać działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych i zwiększać ryzyko podwyższonego stężenia kreatyniny i potasu w surowicy, gdy są stosowane w połączeniu z innymi lekami, takimi jak antagoniści aldosteronu. Dodatkowo, poprzez hamowanie COX-1 i COX-2, leki z grupy NLPZ wpływają na czynność nerek poprzez zmniejszenie perfuzji nerkowej, co może prowadzić do zmian w nerkowym przepływie krwi. To z kolei może powodować wzrost ciśnienia krwi i nasilenie obrzęków u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia.19 Pacjenci, którzy stosują te terapie lub mają CKD i przyjmują NLPZ, powinni rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny i potasu w surowicy, aby uniknąć dalszych uszkodzeń.20 Lekarze mogą nie być świadomi, że pacjenci stosują dostępne bez recepty leki z grupy NLPZ; dlatego mogą nie monitorować pacjentów rutynowo.

Ryzyko hepatotoksyczności

Około 10% całkowitej hepatotoksyczności wywołanej lekami jest związane z NLPZ.21 W przeglądzie hepatotoksyczności wywołanej przez NLPZ przeprowadzonym przez Bessone stwierdzono, że ibuprofen ma najlepszy profil bezpieczeństwa dla wątroby spośród wszystkich NLPZ dostępnych na receptę i bez recepty, natomiast sulindak wykazał najwyższe ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby.21 Chociaż istnieją ograniczone dane, dowody wskazują na to, że większość NLPZ ma niskie ryzyko hepatotoksyczności.21

Rola farmaceuty

Leki NLPZ, zarówno wydawane na receptę, jak i bez recepty, są szeroko stosowane w różnych populacjach pacjentów. Jako jeden z najbardziej zaufanych i dostępnych pracowników służby zdrowia, farmaceuci znajdują się w wyjątkowej sytuacji, aby zarówno identyfikować, jak i zapobiegać zdarzeniom niepożądanym związanym ze stosowaniem NLPZ.

Każdy pacjent stosujący NLPZ bez recepty lub na receptę powinien zostać przebadany pod kątem wszystkich wymienionych wcześniej potencjalnych zagrożeń. Pacjenci powinni zostać ostrzeżeni, aby przed zakupem produktów OTC, zwłaszcza produktów złożonych, które mogą zawierać NLPZ, skonsultowali się z apteką. Po przeprowadzeniu dokładnego wywiadu z pacjentem farmaceuta powinien być przygotowany do zaproponowania alternatywnych, opartych na dowodach naukowych terapii pacjentom, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem NLPZ. Należy unikać stosowania NLPZ u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zarówno zdarzeń ze strony układu krążenia, jak i układu pokarmowego. Pacjentów należy edukować, że leki z grupy NLPZ muszą być stosowane w najmniejszej możliwej dawce przez najkrótszy możliwy okres, aby uniknąć działań niepożądanych.

Farmaceuci powinni zachęcać pacjentów do korzystania z jednej apteki w celu realizacji wszystkich recept i posiadania kompleksowej karty leków za każdym razem, gdy rozpoczynają przyjmowanie nowego leku na receptę lub leku OTC, dzięki czemu możliwe jest staranne monitorowanie interakcji lek-lek i lek-choroba. Otwarta komunikacja między pacjentami, osobami przepisującymi leki i farmaceutami jest kluczem do zapobiegania i wczesnego wykrywania zdarzeń niepożądanych związanych z NLPZ.

1. Holubek WJ. Rozdział 37: Niesteroidowe leki przeciwzapalne. In: Hoffman RS, Howland M, Lewin NA, et al, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
2. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2011;32(6):1491-1502.
3. Soloman DH. NSAIDs: mechanism of action. UptoDate. 2015. www.uptodate.com/contents/nsaids-mechanism-of-action. Accessed October 23, 2015.
4. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN. Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;23(1):43-50.
5. Fosbol EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(4):395-405.
6. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients. BMJ. 2004;329(7456):15-19.
7. FDA Public Health Advisory-FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). 7 kwietnia 2005 r. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm150314.htm. Dostęp 2 grudnia 2015 r.
8. FDA Drug Safety Communication: FDA wzmacnia ostrzeżenie, że nieaspirynowe niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mogą powodować zawały serca lub udary mózgu. Lipiec 9, 2015. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm. Dostęp 2 grudnia 2015 r.
9. FDA Briefing Document. Wspólne spotkanie Komitetu Doradczego ds. Artretyzmu i Komitetu Doradczego ds. Bezpieczeństwa Leków i Zarządzania Ryzykiem. Luty 10-11, 2014. Niesteroidowe leki przeciwzapalne a ryzyko zakrzepowe w układzie sercowo-naczyniowym. www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM383180.pdf. Dostęp 28 października 2015.
10. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al; Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769-779.
11. Smith S.G. Zagrożenia związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych u osób starszych. Can Fam Physician. 1989;35:653-654.
12. Durrance SA. Starsi dorośli i NSAIDS. Geriatr Nurs. 2003;24:6. Medscape. www.medscape.com/viewarticle/466796_3. Dostęp 22 listopada 2015 r.
13. Bello AE, Holt RJ. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: clinical implications. Drug Saf. 2014; 37(11):897-902.
14. Patrignani P, Tacconelli S, Bruno A, et al. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Expert Rev Clin Pharmocol. 2011;4(5):605-621.
15. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009;104:728-738.
16. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS Project). Drug Saf. 2012;35(12):1127-1146.
17. Risser A, Donovan D, Heintzman J, Page T. NSAID prescribing precautions. Am Fam Physician. 2009;80(12):1371-1378.
18. American Society of Nephrology. Pięć rzeczy, o które lekarze i pacjenci powinni zapytać: 3. Unikanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAIDS) u osób z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca lub CKD z każdej przyczyny, w tym cukrzycą. Choosing Wisely. April 4, 2012. www.choosingwisely.org/societies/american-society-of-nephrology. Dostęp 17 października 2015 r.
19. Hsu CC, Wang H, Hsu YH, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of chronic kidney disease in subjects with hypertension: Nationwide Longitudinal Cohort Study. Hypertension. 2015;66:524-533.
20. Fournier JP, Lapeyre-Mestre M, Sommet A, et al. Laboratoryjne monitorowanie pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi i nowo narażonych na niesteroidowe leki przeciwzapalne: badanie kohortowe. PLoS One. 2012;7(3):e34187.
21. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: what is the actual risk of liver damage? World J Gastroenterol. 2010;16(45):5651-5661.
22. NSAIDs. Lexi-Comp Online. http://online.lexi.com. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc. Dostęp 2 grudnia 2015.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.