Terapia komórkami B w reumatoidalnym zapaleniu stawów: the rituximab (anti-CD20) experience | Annals of the Rheumatic Diseases

CLINICAL EXPERIENCE WITH RITUXIMAB IN RA

Wczesne opisy przypadków i badanie otwarte

Wczesne opisy przypadków remisji współistniejącego RZS u pacjentów z NHL leczonych rytuksymabem17 dostarczyły niepotwierdzonych wskazówek, że rytuksymab może być istotną klinicznie interwencją w RZS. Późniejsze badanie otwarte o małej skali18 dostarczyło pierwszych obiektywnych wskazań dotyczących terapeutycznego zastosowania rytuksymabu w RZS.

W tym badaniu,18 pięciu pacjentów, którzy spełniali kryteria American College of Rheumatology (ACR) dla klasycznego RZS i których choroba nie była odpowiednio kontrolowana pomimo co najmniej pięciu wcześniejszych DMARDs podawanych sekwencyjnie jako pojedyncze leki, było leczonych schematem zawierającym rytuksymab. Po odstawieniu wszystkich wcześniejszych DMARDs i zapewnieniu leczenia przeciwbólowego diklofenakiem i (lub) ko-proksamolem w razie potrzeby, leczenie rytuksymabem podawano we wlewie dożylnym. W ciągu 22 dni podawano do czterech wlewów: 300 mg w dniu 2. i 600 mg w dniach 8, 15 i 22. Cyklofosfamid w dawce 750 mg podawano również we wlewie dożylnym w dniach 4 i 17, a chorzy otrzymywali doustnie prednizolon (30-60 mg/dobę) przez okres do 22 dni. Schemat ten wywodził się z trzech składników schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, hydroksydoksorubicyna, winkrystyna i prednizolon), który przyniósł dobre wyniki w NHL.19 Wykluczono jednak stosowanie hydroksydoksorubicyny i winkrystyny, uzasadniając to tym, że trudno jest uzasadnić stosowanie tych leków w leczeniu RZS. Pacjenci byli regularnie obserwowani przez okres do 76 tygodni, a wyniki skuteczności i bezpieczeństwa były rejestrowane.

Wszystkich pięciu pacjentów wykazało szybką poprawę w zapaleniu błony maziowej i znaczną poprawę w liczbie ich obrzękniętych stawów (ryc. 2A), a także inne wyniki skuteczności. Kiedy te miary wyników zostały zastosowane do kryteriów ACR dla odpowiedzi, wszyscy pacjenci osiągnęli poziom odpowiedzi ACR50 do sześciu miesięcy, a trzech z nich osiągnęło poziom ACR70 w tym czasie (ryc. 2A). Po upływie sześciu miesięcy pacjenci utrzymywali swoją poprawę lub ulegali dalszej poprawie. Normalizacja RF w ciągu jednego roku wystąpiła u dwóch pacjentów. Dwóch pacjentów, którzy wymagali ponownego leczenia (jeden w tygodniu 34 i jeden w tygodniu 49 od pierwszego wlewu), ostatecznie również osiągnęło odpowiedzi ACR70.

Rycina 2

Odpowiedź na rytuksymab po sześciu miesiącach w dwóch niezależnych badaniach, z których każde obejmowało pięciu pacjentów z RZS opornym na leczenie DMARD, leczonych (A) z lub (B) bez jednoczesnego leczenia DMARD.18,21

Nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem i chociaż poziom komórek B spadł do niewykrywalnego poziomu (oczekiwany efekt rytuksymabu) w każdym z pięciu przypadków i pozostał niski przez co najmniej sześć miesięcy, poziomy immunoglobulin IgG, IgA i IgM wykazały umiarkowany spadek, ale pozostały w granicach normy. U dwóch pacjentów repopulacja komórek B nastąpiła bez nawrotu choroby, a u kolejnych dwóch powrót komórek B zbiegł się z koniecznością ponownego leczenia. Jeden pacjent został utracony z obserwacji po sześciu miesiącach, ale najwyraźniej pozostał zdrowy.

Chociaż są to bardzo pozytywne wyniki, interpretacja roli rytuksymabu w leczeniu RZS na podstawie wyników tego badania jest zakłócona przez jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i prednizolonu w dużych dawkach. Przeprowadzono zatem bardziej solidne randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu potwierdzenia skuteczności i tolerancji rytuksymabu w RZS oraz zbadania roli jednoczesnego stosowania cyklofosfamidu.

Randomizowana, kontrolowana, podwójnie ślepa ocena rytuksymabu w RZS

W tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu zrekrutowano łącznie 161 pacjentów z RZS. Wszyscy mieli aktywną chorobę, byli RF dodatni i byli oporni na wcześniejsze leczenie DMARD, pomimo jednoczesnego stosowania metotreksatu. Pacjentów przydzielono losowo do jednej z czterech grup leczenia:

  • Grupa A: Kontynuacja samego metotreksatu

  • Grupa B: Sam rytuksymab (podawany w postaci dwóch ×1 g wlewów dożylnych)

  • Grupa C: Rytuksymab (dwa ×1 g wlewów dożylnych) plus cyklofosfamid (dwa ×750 mg wlewów)

  • Grupa D: Rytuksymab (dwa ×1 g wlewów dożylnych) plus kontynuacja metotreksatu.

Ślepa próba została utrzymana przy użyciu techniki podwójnej manekiny w grupach A i B, a wszystkie grupy otrzymały również 17-dniowy kurs kortykosteroidów (całkowita dawka 910 mg) od początku randomizowanego leczenia. Przedstawiono dane z tymczasowej kohorty pierwszych 122 pacjentów, obserwowanych przez 24 tygodnie.20 Te dane z tymczasowej kohorty (ryc. 3) potwierdzają wczesne obserwacje z badania otwartego, że krótkie leczenie indukcyjne rytuksymabem wiąże się z istotną korzyścią kliniczną. Połączenie rytuksymabu z metotreksatem lub cyklofosfamidem spowodowało najwyższe poziomy odpowiedzi, bez wyraźnej różnicy między grupami. Dane wskazują również, że cyklofosfamid nie ma decydującego znaczenia dla skuteczności rytuksymabu oraz że rytuksymab podawany jako uzupełnienie kontynuowanego metotreksatu jest skuteczną opcją.

Rycina 3

Odpowiedzi ACR po sześciu miesiącach w tymczasowej kohorcie pacjentów z RZS opornym na leczenie DMARD, leczonych rytuksymabem z lub bez jednoczesnego cyklofosfamidu lub metotreksatu, w porównaniu z kontynuacją samego metotreksatu.

Oceny bezpieczeństwa z tej tymczasowej kohorty wskazują, że rytuksymab był ogólnie dobrze tolerowany u tych pacjentów z RZS. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych z infuzją rytuksymabu. Większość zgłaszanych działań niepożądanych była związana z infuzją i była zgodna z obecnością NHL (gorączka, dreszcze, wysypka, niedociśnienie, głównie w stopniu 1 lub 2 wg NCI-CTC). Jednakże odsetek pacjentów z RZS, u których wystąpiły AE związane z infuzją był znacznie niższy (39%) niż w przypadku historycznych porównań z NHL (70-80%). Możliwe wyjaśnienie tego lepszego profilu u pacjentów z RZS może być związane z brakiem dużego obciążenia złośliwymi komórkami B CD20+ i wynikającej z tego lizy komórek w RZS w porównaniu z NHL lub ze wstępnym leczeniem kortykosteroidami.

Podczas 24-tygodniowego badania w kohorcie zgłoszono jedenaście poważnych zdarzeń, które były ogólnie równomiernie rozłożone w czterech grupach leczenia. Wystąpiły cztery poważne zakażenia, z których jedno miało miejsce w grupie otrzymującej sam metotreksat (grupa A). Dwa przypadki zapalenia oskrzeli i płuc (jeden z nich zakończył się zgonem) wystąpiły w grupach leczonych rytuksymabem (B i C), chociaż zgon został uznany przez badacza za niezwiązany z rytuksymabem, głównie z powodu leżącej u podstaw choroby niedokrwiennej serca pacjenta i braku potwierdzonego rozpoznania zapalenia płuc. Ogólnie rzecz biorąc, trzy schematy leczenia rytuksymabem były dobrze tolerowane.

Przejściowe dane kohortowe z tego badania II fazy wskazują, że krótki schemat indukcyjny z samym rytuksymabem lub w połączeniu z metotreksatem lub cyklofosfamidem przyniósł znaczące korzyści kliniczne u pacjentów z opornym na leczenie RZS. Pełne dane dotyczące kohorty zostaną przedstawione w odpowiednim czasie.

Dodatkowe dane pomocnicze

Wyniki trzech kolejnych niezależnych otwartych badań21-23 są zgodne z pierwotnymi obserwacjami i wynikami podwójnie ślepego badania z randomizacją.

W jednym z nich,21 pięciu pacjentów z aktywnym RZS, spełniających kryteria diagnostyczne ACR i niereagujących na wcześniejsze leczenie obejmujące terapię anty-TNFα, leczono rytuksymabem (375 mg/m2 we wlewie dożylnym) co tydzień przez cztery tygodnie. W przeciwieństwie do oryginalnej serii otwartej,18 nie podawano jednocześnie cyklofosfamidu i steroidów w dużych dawkach, chociaż pacjenci mogli przyjmować prednizolon w małej dawce (5-7 mg/dobę) oraz NLPZ i (lub) leki przeciwmalaryczne w razie potrzeby. Po sześciu miesiącach trzech pacjentów osiągnęło odpowiedź na poziomie ACR20, a jeden kolejny pacjent osiągnął odpowiedź na poziomie ACR20 między 3 a 5 miesiącem. Ponadto wystąpiła wyraźna i trwała poprawa kliniczna u dwóch z tych pacjentów, którzy osiągnęli odpowiednio poziom odpowiedzi ACR70 i ACR50 (ryc. 2B).

Zmiany w komórkach B, RF oraz poziomach IgA, IgG i IgM w tej serii były zgodne z tymi obserwowanymi w poprzedniej otwartej serii,18 bez poważnych lub trwałych następstw. Chociaż należy zachować ostrożność porównując w ten sposób dwie otwarte serie, nie tylko dlatego, że linie podstawowe aktywności choroby mogły być różne (ryc. 2Av ryc. 2B), to ostatnie badanie21 dostarcza dalszych dowodów na to, że komórki B mogą odgrywać rolę w patogenezie RZS i że rytuksymab, a nie cyklofosfamid i/lub prednizolon, napędza tę odpowiedź, przynajmniej w podgrupie pacjentów.

To, że tak jest, potwierdzają dwa kolejne otwarte badania u pacjentów z opornym na leczenie RZS.22,23 W kohorcie 22 pacjentów, w skład której wchodziło pięciu pacjentów opisanych przez Edwardsa i Cambridge’a (2001),22 rytuksymab w dawkach całkowitych od 300 do 1400 mg/m2, z cyklofosfamidem i/lub prednizolonem w dużych dawkach lub bez nich, istotne klinicznie odpowiedzi obserwowano w przypadku rytuksymabu zarówno samego, jak i w połączeniu z cyklofosfamidem i/lub steroidami, gdy całkowita dawka rytuksymabu wynosiła >600 mg/m2. Obserwacja ta potwierdza założenie, że jest mało prawdopodobne, aby cyklofosfamid i steroidy w dużych dawkach były wyłącznie odpowiedzialne za osiągnięcie wysokiego poziomu odpowiedzi obserwowanego w połączeniu.

Sprawozdanie okresowe z innej małej serii siedmiu ocenianych pacjentów z RZS opornym na DMARDs i infliksymab23 stanowi dalsze wsparcie dla hipotezy, że komórki B pośredniczą w patologii RZS i że rytuksymab jest obiecującym środkiem w leczeniu RZS. Pacjenci ci byli leczeni rytuksymabem (100 mg dożylnie w 1. tygodniu, 375 mg/m2 w 2. tygodniu i 500 mg/m2 w 3. i 4. tygodniu) i obserwowani przez medianę pięciu miesięcy. U wszystkich siedmiu pacjentów nastąpiła poprawa w zakresie oceny stawów, a trzech z nich spełniło kryteria odpowiedzi na poziomie ACR20. Bezwzględne poziomy komórek B zmniejszyły się do 8 tygodni po pierwszej infuzji, bez znaczących zmian w bezwzględnych poziomach komórek T. W obu badaniach terapia rytuksymabem była dobrze tolerowana i nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane związane z leczeniem. U mniejszości pacjentów, u których wystąpiły przemijające reakcje związane z infuzją, ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.