Zespół odstawienia agonisty dopaminy i objawy pozamotoryczne po operacji choroby Parkinsona

Sir, I read with interest the manuscript by Dr Thobois and colleagues (Thobois et al., 2010), w którym autorzy donoszą o występowaniu depresji i apatii po operacji głębokiej stymulacji mózgu w chorobie Parkinsona i korelują te objawy z mezolimbiczną denerwacją dopaminergiczną w badaniach neuroobrazowych. Zgadzam się z przedstawioną przez autorów interpretacją apatii pooperacyjnej jako stanu odstawienia leków, poprzedzonego szybkim odstawieniem leków dopaminergicznych (Rabinak i Nirenberg, 2010). Podejrzewam jednak, że ciężkie objawy pozamotoryczne występujące po głębokiej stymulacji mózgu są w dużej mierze związane z zespołem odstawienia agonistów dopaminy (DAWS), a nie z niespecyficznym stanem odstawienia dopaminy (Rabinak i Nirenberg, 2010). Ponadto mam istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania piribedilu jako leczenia tych objawów odstawienia.

Rozpoznanie DAWS jest krytyczne, ponieważ: (i) występuje wyłącznie u pacjentów z wyjściowymi zaburzeniami kontroli impulsów związanymi z agonistami dopaminy; (ii) reaguje wyłącznie na uzupełnianie dawki agonistów dopaminy, a nie na lewodopę lub inne leki stosowane w chorobie Parkinsona; oraz (iii) obejmuje nie tylko apatię i depresję, ale także szeroki wachlarz innych upośledzających objawów niemotorycznych (Rabinak i Nirenberg, 2010). DAWS może również poprzedzać ideacje samobójcze (M. J. Nirenberg, obserwacje niepublikowane), a zatem może leżeć u podstaw samobójstw po głębokiej stymulacji mózgu (Rabinak i Nirenberg, 2010) – możliwość ta jest poparta wcześniejszą pracą autorów wykazującą ścisłą korelację między próbami samobójczymi po głębokiej stymulacji mózgu a obecnością wyjściowych zaburzeń kontroli impulsów lub kompulsywnego przyjmowania leków (Voon i in., 2008). Rozróżnienie między DAWS a niespecyficznym stanem odstawienia dopaminy może tłumaczyć wcześniej odnotowany brak korelacji między apatią a ogólnym zmniejszeniem dawki leków dopaminergicznych. Co więcej, względna selektywność agonistów dopaminy dla receptorów dopaminowych D3 – które są nieproporcjonalnie silnie wyrażone w drogach limbicznych (Murray i in., 1994)-wspiera hipotezę, że apatia i depresja po głębokiej stymulacji mózgu są przejawami mezolimbicznego niedoboru dopaminy.

Objawy DAWS mają zwykle natychmiastowy początek, ale większość z nich (np. lęk, panika, agorafobia, dysforia, zmęczenie, hipotensja ortostatyczna, diaforeza i ból) nie były przedmiotem badania Thobois i wsp. (2010), a tak powszechne, niespecyficzne objawy mogą być łatwo nierozpoznane w okresie pooperacyjnym. Z kolei opóźniony początek, bardziej przewlekłe objawy apatii i znacznej depresji mogą stanowić przedłużający się zespół abstynencyjny i/lub ujawnienie leżącego u podłoża mezokortykolimbicznego niedoboru dopaminy, który wcześniej był kontrolowany przez agonistów dopaminy.

Pacjenci poddawani głębokiej stymulacji mózgu są na ogół obciążeni wysokim ryzykiem wystąpienia zaburzeń kontroli impulsów i DAWS – są to osoby stosunkowo młode i/lub z młodym początkiem choroby Parkinsona, często leczone agonistami dopaminy, często z poważnymi powikłaniami ruchowymi i z definicji mniej unikające ryzyka niż inni pacjenci z chorobą Parkinsona, ponieważ zdecydowały się na zabieg neurochirurgiczny (Weintraub i in., 2008; Evans et al., 2009; Weintraub, 2009). Uczestnicy badania Thobois i wsp. (2010) z pewnością pasują do tego opisu, włączając w to stosowanie agonistów dopaminy na poziomie podstawowym u większości (59/63 = 93,7%) oraz rozpoznane zaburzenia kontroli impulsów lub kompulsywne przyjmowanie leków u jednej trzeciej (21/63 = 33,3%) uczestników badania. Można oczekiwać, że szybkie odstawienie agonistów dopaminy w tej populacji wysokiego ryzyka spowoduje wystąpienie DAWS u pewnej podgrupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami kontroli impulsów i DAWS w wywiadzie wydają się być uczuleni na agonistów dopaminy i są obarczeni bardzo wysokim ryzykiem nawrotu zaburzeń kontroli impulsów po wznowieniu leczenia agonistami dopaminy, nawet w bardzo małych dawkach (Rabinak i Nirenberg, 2010). Budzi to poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania piribedilu jako leku w leczeniu apatii po głębokiej stymulacji mózgu. Piribedil jest agonistą dopaminy o umiarkowanym lub wysokim powinowactwie do receptorów dopaminowych D3 (Cagnotto i in., 1996), co było związane z zaburzeniami kontroli impulsów (Fan i in., 2009; Tschopp i in., 2010). W związku z tym można oczekiwać, że piribedil będzie powodował nawracające zaburzenia kontroli impulsów u osób uczulonych, z potencjalnie wyniszczającymi konsekwencjami finansowymi, medycznymi i psychospołecznymi. Chociaż zaburzenia kontroli impulsów i kompulsywne przyjmowanie leków podobno „zniknęły” u wszystkich uczestników w punkcie końcowym badania Thobois i wsp. (2010), nawrót zachowań hiperdopaminergicznych jest bardzo prawdopodobny w tej kohorcie, biorąc pod uwagę ciągłe stosowanie agonistów dopaminy u dużego odsetka pacjentów (23/63 = 36,5%) i dodanie piribedilu (innego agonisty dopaminy) do schematu leczenia tych uwrażliwionych uczestników wysokiego ryzyka. Podłużna obserwacja tej kohorty jest zatem zdecydowanie wskazana w celu wykluczenia nawrotu tych zachowań; w ocenach tych powinni brać udział informatorzy zewnętrzni, aby zminimalizować niedostateczną sprawozdawczość.

Choć często konieczne jest ponowne rozpoczęcie przyjmowania agonistów dopaminy w bardzo małych dawkach w celu złagodzenia objawów DAWS, pacjenci często powracają do zdrowia po DAWS, jeśli ekspozycja na agonistów dopaminy jest ograniczona. Z tego powodu zalecam unikanie szybkiego odstawiania agonistów dopaminy, ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów DAWS w miarę zmniejszania dawki agonistów dopaminy oraz unikanie stosowania piribedilu i innych agonistów dopaminy w leczeniu izolowanej apatii po głębokiej stymulacji mózgu. Jeśli nasilenie DAWS jest takie, że konieczne jest ponowne włączenie agonistów dopaminy, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem nawracających zaburzeń kontroli impulsów (Nirenberg i Rabinak, 2010). Zmiany te mogą przyczynić się do zmniejszenia ryzyka pooperacyjnej samobójczości i innych osłabiających objawów DAWS, minimalizując jednocześnie częstość występowania i długoterminowe negatywne konsekwencje przewlekłych zaburzeń kontroli impulsów.

.