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Discussion

Bien que peu d’essais suffisamment contrôlés soient disponibles , le vérapamil est recommandé hors AMM comme médicament prophylactique de première intention pour les MC par la Société française des céphalées (avec un faible niveau de preuve, niveau B) et par l’EFNS (Fédération européenne des sociétés de neurologie, niveau A) . Fréquemment et sans aucun essai en double aveugle contre placebo (le seul dosage qui a démontré son efficacité dans un essai en double aveugle contre placebo est de 360 mg par jour), des doses quotidiennes de vérapamil >480 mg (et jusqu’à 1200 mg par jour) sont utilisées hors indication et sont considérées comme bien tolérées et sûres, alors que la posologie habituelle recommandée est de 240 mg par jour (avec un maximum de 360 mg par jour) dans l’hypertension . Bussone et al. ont publié en 1990 une étude comparant le vérapamil 360 mg par jour pendant 8 semaines avec le lithium 900 mg par jour dans une étude de classe II de l’American Academy of Neurology (AAN). Trente patients atteints de CH chronique ont participé à cette étude croisée, et les résultats comprenaient l’intensité, la fréquence et la durée des crises pendant la période d’essai. Au total, 50 % des patients du groupe vérapamil et 37 % de ceux du groupe lithium ont connu une amélioration de l’indice de céphalées, par rapport à la période d’essai (p < 0,01). Leone et al. ont étudié le vérapamil à 360 mg par jour par rapport au placebo pendant 2 semaines chez 30 patients dans une étude de classe III de l’AAN. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la fréquence des crises par semaine. Le vérapamil s’est avéré supérieur au placebo. Les patients sous vérapamil ont subi 0,6 crise par jour, contre 1,65 par jour dans le groupe placebo (p < 0,001). Seuls des effets indésirables non graves ont été signalés. Au regard de ces deux études, le vérapamil semble être un traitement très efficace pour la gestion de la douleur dans l’IC.

Les mécanismes d’action du vérapamil dans l’IC ne sont pas complètement connus. On ne comprend pas non plus la pathogénie de l’OC. Initialement, l’hypothèse d’une genèse vasculaire a été soulevée et donc le vérapamil semblait être intéressant dans ce contexte . Aujourd’hui, cette hypothèse semble dépassée et le mode d’action exact du vérapamil dans le soulagement de la douleur de l’AC n’est pas clair. Le vérapamil est un dérivé de la phénylalkylamine qui exerce son effet antagoniste du calcium en interférant avec les canaux calciques lents et module ainsi le flux de calcium à travers les membranes cellulaires. D’autres observations indiquent que les antagonistes du calcium agissent par un mécanisme qui n’est pas seulement vasculaire. Les variations du débit sanguin cérébral régional et de la réponse cérébrovasculaire à divers stimuli ont été surveillées chez des groupes de patients souffrant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et de migraine sous traitement par des antagonistes du calcium. Les résultats ont montré que le vérapamil était plus efficace que les autres antagonistes du calcium dans le traitement de l’IC, mais qu’il induisait des modifications minimes de la circulation cérébrale qui, en tout état de cause, étaient inférieures à celles produites par les autres antagonistes du calcium. Cette faible corrélation entre les effets vasculaires et l’efficacité clinique suggère que le lit vasculaire cérébral n’est peut-être pas le principal site d’action du vérapamil dans la prophylaxie de la CH. D’autres études ont indiqué que le vérapamil est capable de moduler l’activité neuronale centrale par plusieurs mécanismes : il peut influencer les récepteurs muscariniques, sérotoninergiques, dopaminergiques et noradrénergiques, il peut également affecter les fonctions hypothalamiques et noradrénergiques. De tous les systèmes de transmission cérébrale, c’est le système opiacé qui est particulièrement sensible au vérapamil. Lorsque le médicament est administré à fortes doses, il est capable de modifier l’effet analgésique de la morphine. Il pourrait également moduler l’action inhibitrice que les peptides hypothalamiques exercent sur l’analgésie induite par la morphine et semble capable de restaurer le fonctionnement correct du système analgésique en présence d’un excès de ces peptides hypothalamiques – une action que le médicament exerce après une courte période de latence.

Cependant, malgré l’efficacité indéniable du vérapamil dans la prévention de l’IC, les effets indésirables cardiaques ne doivent pas être négligés. Dans une étude récente, Lanteri-Minet et al. (tableau 1) ont examiné 29 patients atteints d’une coronaropathie qui prenaient 720 mg ou plus de vérapamil par jour. Onze patients (38 %) présentaient des anomalies ECG : bradycardie (n = 7), bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (n = 2), bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (n = 1) et bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré (n = 1). Les modifications de l’ECG ont été considérées comme un événement indésirable cardiaque grave chez quatre patients (14 %). Les auteurs n’ont pas trouvé de facteur prédictif significatif à l’exception de la dose de vérapamil. En effet, les événements indésirables cardiaques graves concernaient des patients utilisant une dose quotidienne moyenne très élevée de vérapamil de 990 ± 315 mg. L’apparition d’événements indésirables cardiaques graves pouvait être retardée (trois patients ont présenté des événements indésirables cardiaques graves à 72, 71 et 24 mois après l’obtention de la dose très élevée). Cohen et al. ont vérifié les anomalies ECG chez 217 patients atteints de CH sous traitement par vérapamil à une dose moyenne de 512 mg par jour (tableau 1). Parmi les 217 patients, l’ECG n’était disponible que chez 128 patients (59 %). Treize patients présentaient un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, quatre patients avaient un rythme jonctionnel et un patient présentait un bloc auriculo-ventriculaire du second degré. Une bradycardie <60 bpm a été constatée chez 39 patients. Chez huit patients, l’intervalle PR s’est allongé, mais pas jusqu’à >0,2 s. Les auteurs ont conclu que le vérapamil à forte dose était lié à des résultats cardiaques graves fréquents (estimés à un sur cinq) et qu’un nombre substantiel de patients n’ont pas bénéficié de la surveillance ECG recommandée. Cette surveillance ECG semble être particulièrement importante dans la mesure où des anomalies ECG significatives peuvent se développer avec le temps, même avec une dose stable. Suite aux publications concernant les anomalies ECG, les recommandations pour la titration du vérapamil ont évolué. Une dose initiale de 80 mg de vérapamil trois fois par jour, augmentée de 80 mg chaque semaine jusqu’à atteindre une dose de 480 mg par jour a récemment été proposée. Au-delà de 480 mg, une augmentation de la dose quotidienne de 80 mg tous les 15 jours est recommandée afin d’avoir un déclin cohérent sur des doses croissantes . D’autres équipes proposent une titration plus rapide chez les patients présentant plus de deux crises par jour, en commençant par 120 mg deux fois par jour et en augmentant la dose quotidienne de 120 mg toutes les 48 h .

Tableau 1

Evénements cardiaques indésirables avec l’utilisation de vérapamil à haute dose

Lanteri-Minet et al. Cohen et al.
Nombre de patients 29 217
Dosage moyen de vérapamil, mg/jour 877 512
Nombre d’ECG disponibles (%) 29 (100 %) 128 (59 %)
Nombre d’anomalies ECG (%) 15 (52 %) 57 (44 %)
Type d’anomalies (%) Bradycardie : 7 (24 %)
Bloc AV du premier degré : 2 (7 %)
Bloc AV du second degré : 1 (3 %)
Bloc AV du troisième degré : 1 (3 %)
Rythme fonctionnel : 4 (14 %)
Bradycardie : 39 (30 %)
Bloc AV du premier degré : 13 (10 %)
Bloc AV du deuxième degré : 1 (1 %)
Bloc AV du troisième degré : 0 (0 %)
Rythme fonctionnel : 4 (3 %)

AV atrio-ventriculaire, ECG électrocardiogramme

Tous ces résultats montrent que le vérapamil à forte dose utilisé en CH pourrait ne pas être aussi bien toléré que suggéré et que des effets indésirables cardiaques graves pourraient survenir en pratique. Compte tenu de l’utilisation fréquente de doses quotidiennes élevées, l’évaluation de la sécurité cardiaque avec une surveillance ECG systématique est essentielle dans la prise en charge des patients atteints de CH traités par le vérapamil, en particulier chez les patients âgés qui présentent un risque plus élevé de troubles de la conduction cardiaque . En pratique quotidienne, cette recommandation ne semble pas être systématiquement appliquée . Notre travail souligne la nécessité d’un ECG systématique avant l’initiation du vérapamil afin de dépister les contre-indications absolues (telles que le bloc auriculo-ventriculaire de haut grade ou le syndrome de sinus malade chez les patients sans stimulateur cardiaque permanent) et relatives (telles que le bloc auriculo-ventriculaire du premier degré) du vérapamil et d’un suivi ECG annuel accompagné d’une visite chez le cardiologue en raison du risque d’événements indésirables cardiaques graves retardés. Il pourrait également sembler raisonnable de réaliser au moins une échocardiographie trans-thoracique avant l’initiation du vérapamil (en particulier pour les doses élevées) afin d’évaluer la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Dans le cadre d’une utilisation « cardiologique » du vérapamil, les directives de la Société européenne de cardiologie recommandent une échographie avant l’initiation du vérapamil. En effet, le vérapamil est un puissant agent inotrope négatif qui pourrait induire un choc cardiogénique en cas d’insuffisance cardiaque systolique ou en cas d’intoxication volontaire . Ces recommandations semblent d’autant plus importantes à respecter que le patient est âgé ou présente des comorbidités cardiovasculaires importantes. En effet, au vu des données de la littérature et de la Base Française de Pharmacovigilance, les patients présentant des effets indésirables cardiaques graves semblent être les plus âgés.

Le vérapamil est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 en métabolites inactifs et en métabolites actifs , le plus important étant le norvérapamil, moins cardiotoxique que son composé parent . Par conséquent, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP 3A4 sont susceptibles d’entraîner une diminution et une augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil, respectivement. La co-médication avec d’autres médicaments indiqués dans la CH, tels que les triptans, la prednisolone ou l’ergotamine, qui sont également métabolisés par le CYP 3A4, pourrait induire une interaction médicamenteuse avec le vérapamil . Le vérapamil est également un inhibiteur de sonde du transporteur P-glycoprotéine (P-gp). La P-gp est présente dans tout l’organisme, y compris dans le tractus gastro-intestinal, où elle peut limiter directement l’absorption orale des médicaments. Des études antérieures ont démontré que le vérapamil à dose habituelle et à court terme inhibe la P-gp intestinale, alors que l’administration à dose habituelle et à long terme peut induire l’expression de la P-gp . La comédication avec la prednisolone, qui est également transportée par la P-gp, peut donc induire une interaction médicamenteuse avec le vérapamil. Il est important de noter que l’impact du vérapamil à forte dose sur l’expression de la P-gp et du CYP 3A4 n’a jamais été étudié mais on peut supposer un impact majeur sur la biodisponibilité orale de la comédication. Notez qu’un ECG sera nécessaire en cas de comédication, même temporaire, avec des inducteurs/inhibiteurs du CYP 3A4 ou de la P-gp. Une autre co-médication importante est la coprescription de lithium. En effet, le lithium est un traitement disponible de la maladie d’Alzheimer soutenu par des directives thérapeutiques internationales, mais le lithium est également un médicament bien connu qui peut induire une bradycardie, un syndrome du sinus malade et un bloc auriculo-ventriculaire, en particulier en cas d’intoxication. Enfin, l’utilisation hors AMM d’un médicament reste une pratique à haut risque. Cependant, dans le cas présent, l’utilisation de vérapamil à forte dose est une pratique particulièrement à risque car elle expose les patients à des effets secondaires cardiaques graves (anomalies ECG) et au risque d’interactions médicamenteuses majeures.

Enfin, il est regrettable qu’aucun dosage sanguin de confirmation du médicament n’ait été réalisé dans les études cliniques et dans les cas rapportés dans la base de données française de pharmacovigilance. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques du vérapamil sont comprises entre 0,20 et 0,35 µg/mL, la concentration toxique se situant à des valeurs supérieures à 9 µg/mL . Un test de confirmation permettrait de tester le lien entre le vérapamil à haute dose et la survenue d’effets indésirables cardiaques graves, il pourrait aider les cliniciens à éviter les doses  » toxiques  » et il pourrait également éclairer l’escalade posologique du vérapamil sans atteindre le seuil de toxicité.

Nos recommandations sont cohérentes avec celles publiées récemment par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), qui a récemment réévalué le rapport bénéfice/risque du vérapamil à haute posologie utilisé dans la prévention de l’IC . Cette commission a donné un avis favorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation du vérapamil administré par voie orale dans le traitement prophylactique de l’insuffisance rénale, sous réserve du respect strict des modalités de surveillance listées dans le protocole de recommandation temporaire d’utilisation. La commission recommande également de réaliser un ECG et de demander l’avis d’un cardiologue avant l’initiation du vérapamil et de réaliser de nouveaux ECG lors de l’ajout ou de l’arrêt de tout médicament susceptible de modifier les concentrations plasmatiques du vérapamil dans le cadre d’une interaction médicamenteuse. Les directives de la Société française des céphalées ont également publié récemment des lignes directrices officielles concernant le protocole de titration du vérapamil et la nécessité absolue d’une surveillance ECG stricte. Les directives de la Société française des céphalées semblent également plus réticentes que celles de l’EFNS concernant le niveau de recommandation du vérapamil utilisé dans le CH .

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