Baclofeno e síndrome da apneia do sono: análise do VigiBase, a base de dados de farmacovigilância da OMS

Ao Editor:

Baclofeno é um agonista do ácido gama-aminobutírico (GABA)-B de ação central, amplamente utilizado para espasticidade crônica em distúrbios neurológicos, disponível em formulações orais e intratecais. Dependendo da gravidade da espasticidade e da tolerância, o tratamento padrão inclui a administração oral diária de 40-80 mg . Os principais efeitos adversos relatados com baclofeno são sedação, sonolência, fraqueza, tonturas e distúrbios psicológicos . De acordo com os efeitos depressivos do GABA sobre o sistema nervoso central, o baclofeno também pode induzir ou agravar a respiração perturbada pelo sono ao deprimir o acionamento ventilatório central e/ou aumentar a obstrução das vias aéreas superiores. Uma única dose oral baixa de baclofeno não prejudicou significativamente o índice de apneia-hipopneia (IAH) em uma população com apneia obstrutiva do sono moderada, mas a administração intratecal de bolus da droga aumentou a apneia central do sono (AAC) em pacientes com espasticidade grave .

Durante a última década, o baclofeno mostrou-se clinicamente eficaz para o tratamento da dependência do álcool. Foi sugerido um efeito dose-dependent na redução da ingestão diária de álcool. Apesar de estudos randomizados controlados terem produzido resultados conflitantes , em março de 2014 a agência francesa de segurança sanitária permitiu a prescrição de baclofeno oral até 300 mg dia-1 para o tratamento da dependência de álcool sob uma licença de “recomendação temporária de uso” .

Neste contexto, o baclofeno 200 mg dia-1 foi mostrado como iniciando CSA grave com um AHI de 81,6-h-1 . Além disso, Olivier et al. descreveram uma série de casos de CSA atribuídos à terapia com baclofeno oral .

Para investigar o sinal de segurança da síndrome da apneia do sono relacionada ao baclofeno (SAS) em uma grande base de dados de farmacovigilância, comparamos o relato de SAS entre usuários de baclofeno com usuários de outras drogas, realizando uma análise de desproporcionalidade dentro do VigiBase durante um período de 47 anos e em diferentes países.

VigiBase, a base de dados de Relatórios Globais de Segurança de Casos Individuais (ICSRs) da OMS, foi desenvolvida e mantida desde 1978 pelo Centro de Monitorização Uppsala (UMC), o Centro Colaborador da OMS para a Farmacovigilância. Em julho de 2017 incluiu mais de 15 milhões de ICSRs coletados de 127 países. A maioria dos relatórios veio da Europa e América do Norte, e foram declarados por profissionais de saúde, empresas farmacêuticas ou pacientes. Eles geralmente contêm informações do relator, características do paciente (idade, sexo e histórico médico), descrição clínica da reação adversa ao medicamento (RAM), sua gravidade e evolução, exposição do medicamento com datas, dosagens e indicações. Os medicamentos são classificados de acordo com o sistema de classificação Anatómica Terapêutica Química. A codificação das RAM é realizada utilizando dois vocabulários diferentes: Termos de Reação Adversa da OMS (WHO-ART) e o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) .

Extraímos do VigiBase todos os ICSRs com um código MedDRA (versão 20.0) Termos preferenciais “síndrome da apneia do sono” associado ao baclofeno, registrados de 9 de dezembro de 1970 a 30 de julho de 2017. Foi utilizado um conjunto de dados desduplicado.

A relação entre o uso de baclofeno e a ocorrência da RAM (ou seja, SAS) foi avaliada através do cálculo do odds ratio (ROR) associado ao seu intervalo de confiança (IC) de 95% em um estudo de caso-noncase comparado com outros medicamentos. O ROR foi calculado utilizando a seguinte fórmula : ROR=(a/c)/(b/d) com o número de casos de SAS com baclofeno, b o número de ADRs que não SAS com baclofeno, c o número de SAS com todos os outros medicamentos no VigiBase e d o número de ADRs com todos os outros medicamentos no VigiBase, exceto SAS. Um valor ROR >2 com o número de casos ≥5 foi considerado significativo . Nossas análises secundárias estudaram a variação na taxa de relato entre anos e países com a mesma abordagem.

Dos 15 083 681 ICSRs reportados ao VigiBase entre dezembro de 1970 e julho de 2017, 7459 (0,05%) foram casos de SAS. Dentre os ADRs com exposição ao baclofeno, houve 50 casos de SAS e 23 507 outras reações adversas. A maioria dos casos de SAS atribuídos à exposição ao baclofeno teve origem na América e Europa (29 e 20, respectivamente) e foram relatados após 2013 (86%). No total, 44% dos pacientes com casos de SAS relacionados ao baclofeno também foram expostos a outras drogas reconhecidas como indutoras ou agravantes de distúrbios respiratórios do sono, como opiáceos ou benzodiazepinas .

entre os países que relataram que pelo menos cinco casos, a proporção de sexo e idade não foram estatisticamente diferentes entre os EUA (n=29) e a França (n=16). Pelo contrário, as indicações, a via de administração e as dosagens foram muito diferentes. A dependência alcoólica (n=12) e os distúrbios alimentares binge (n=3) foram relatados apenas na França, com dose média diária de 125 mg, enquanto a via intratecal foi relatada principalmente nos EUA (n=23), com dose média diária de 1,1 mg para espasticidade crônica.

Em julho de 2017 o uso de baclofeno foi associado a um aumento global do relato de SAS em comparação com outras drogas (ROR 4,32, n=50, IC 95% 3,27-5,71). A ROR variou de 1,90 (n=29, IC 95% 1,32-2,74) nos EUA a 110,97 (n=16, IC 95% 62,40-197,33) na França. A análise anual da ROR cumulativa de SAS associada ao baclofeno é apresentada na figura 1. O sinal de farmacovigilância tornou-se significativo em 2014. Se um valor ROR >2 é considerado significativo, então o sinal de farmacovigilância é questionável nos EUA. O sinal é 50 vezes maior na França, desde 2014, quando foi relatado o primeiro caso francês.

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