Diferença entre a Hemorragia Gastrointestinal Superior e Inferior em Pacientes que Estão a Tomar Anticoagulantes Orais Não-Vitamínicos K

Abstract

Anticoagulantes Orais Não-Vitamínicos K (NOACs) causam por vezes hemorragia, sendo o tracto gastrointestinal um local comum de envolvimento. Entretanto, as características clínicas do sangramento gastrointestinal (GIB) durante a terapia com NOAC não foram completamente elucidadas. Estudamos 658 pacientes que foram prescritos dabigatran, rivaroxaban ou apixaban entre Abril de 2011 e Novembro de 2015. Os prontuários médicos foram revistos para examinar se foi desenvolvido sangramento clinicamente relevante (Bleeding Academic Research Consortium criteria type 2 or greater). A incidência de GIB foi de 2,0%/ano, sendo que um terço era da IG superior. Entre todos os eventos hemorrágicos, a GIB foi a causa mais comum. A extensão do sangramento do trato gastrointestinal, particularmente do trato gastrointestinal superior, foi mais grave que o sangramento do outro local. A análise de regressão múltipla mostrou que tanto a úlcera digestiva passada quanto a ausência de inibidores da bomba de prótons concomitantes estavam significativamente associadas à incidência de GIB superior, enquanto os antiinflamatórios não esteróides concomitantes, antiplaquetários duplos e GIB passada foram fatores significativos em relação à GIB inferior. A GIB foi comum e grave em pacientes em uso de NOACs. A GIB superior tendeu a tornar-se mais grave do que a GIB inferior. Os inibidores da bomba de prótons parecem ser medicamentos-chave para prevenir a GIB superior durante a terapia com NOAC.

1. Introdução

Anticoagulantes orais não-vitamínicos evitáveis K (NOACs) foram recentemente desenvolvidos para prevenir acidente vascular cerebral cardiogênico em pacientes com fibrilação atrial. De acordo com estudos clínicos randomizados, os NOACs mostram características de melhor aderência e segurança em relação a eventos hemorrágicos adversos em comparação com a terapia com varfarina convencional. Entretanto, quanto ao risco de sangramento gastrointestinal (GIB), alguns pesquisadores indicaram um aumento da incidência de GIB entre os usuários de NOAC, enquanto outros relataram o risco mais próximo ao dos antagonistas de vitamina K. Além disso, as características clínicas da GIB, tais como gravidade ou local de sangramento, ainda não foram totalmente elucidadas. Como o desenvolvimento da GIB está significativamente associado à mortalidade em pacientes com doenças de aterosclerose, a informação precisa sobre GIB durante a terapia com NOAC é importante. Portanto, realizamos este estudo de coorte retrospectivo para examinar as manifestações clínicas da GIB em pacientes tomando NOACs.

2. Materiais e Métodos

Participantes do estudo foram selecionados de pacientes em nossa instituição. Todos os pacientes que tinham sido prescritos dabigatran, rivaroxaban ou apixaban entre Abril de 2011 e Novembro de 2015 foram identificados a partir das listas de pacientes. Os pacientes aos quais foi prescrito NOAC para fibrilação atrial nãovalvar foram então seleccionados, resultando em 658 pacientes (dabigatran, ; rivaroxaban, ; apixaban, ) inscritos como sujeitos. Os dados foram coletados utilizando o mesmo método relatado anteriormente, conforme descrito abaixo. Os registros médicos dos sujeitos foram examinados para esclarecer as datas da primeira e última prescrição e a presença ou ausência de eventos hemorrágicos e trombóticos. Os pontos finais foram: (1) sangramento “accionável” explícito (Bleeding Academic Research Consortium (BARC) tipos 2-5); (2) descontinuação da prescrição; ou (3) o final de agosto de 2017. O curso clínico foi revisto mensalmente em cada paciente com base nos prontuários médicos, e as observações cessaram quando a prescrição foi interrompida, o paciente mudou a instituição médica que visitou periodicamente, ou o paciente parou de visitar o hospital por mais de 3 meses consecutivos sem motivo (considerados como casos de “desistência”). A causa da GIB foi identificada, sempre que possível, a partir dos prontuários dos achados endoscópicos. O motivo da descontinuação do NOAC também foi investigado.

Todas as avaliações estatísticas foram feitas usando o SPSS Statistics versão 19 (IBM Japão, Tóquio, Japão). As diferenças nas proporções ou valores entre os grupos foram avaliadas usando o teste de qui-quadrado. Na análise univariada e multivariada foi utilizada a análise dos riscos proporcionais de Cox com o método stepwise forward likelihood, a fim de esclarecer fatores clínicos significativos relacionados à hemorragia. Um valor de Cox foi considerado estatisticamente significativo. Este protocolo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da Universidade Teikyo antes do estudo (TU-15-113-2).

3. Resultados

As características de fundo dos sujeitos são mostradas na Tabela 1. A idade média dos sujeitos no início do NOAC foi de 72,2 anos, sendo que a proporção de machos atingiu 68%. Dabigatran foi prescrito em 33%, rivaroxaban em 43%, e apixaban em 23% de todos os pacientes. Esta tabela também mostra alta taxa de comorbidades e agentes concomitantes. Em relação aos antiplaquetários, confirmamos que todas as prescrições concomitantes foram feitas de forma adequada por cardiologistas ou neurologistas. A Tabela 2 mostra os dados observacionais do estudo. O período total de observação foi de 1342 pacientes-anos. Hemorragia clinicamente relevante foi identificada em 63 pacientes, com GIB identificado em 27 pacientes (44%), do GI superior em 9 pacientes e do GI inferior em 18 pacientes. O trato gastrointestinal foi o local mais comum de sangramento. A maior GIB (BARC tipo 3 ou superior) foi encontrada em 12 dos 27 pacientes com GIB (43%), ligeiramente superior ao sangramento de qualquer outro local (10/36, 28%), embora a diferença tenha permanecido não significativa (teste do qui-quadrado). Em particular, a gravidade do sangramento foi significativamente maior na GIB superior do que na GIB inferior (teste do qui-quadrado) (Tabela 2).

Fator clínico Número de pacientes
Dados biográficos
Idade 72.2 ± 10,0 anos
Sexo (masculino) 448 (68,1%)
Peso 63,0 ± 13.9 kg
Creatinina sérica 0,95 ± 0,31 mg/dl
pontuação CHADS2 2.5 ± 1,2
HAS-BLED pontuação 2,1 ± 0,9
NOAC
Dabigatran 220 (33.4%)
Rivaroxaban 283 (43,0%)
Apixaban 155 (22.8%)
História anterior
GIB 7 (1,1%)
Úlcera digestiva 25 (3.8%)
Infarto cerebral 92 (14,0%)
Doença existente
Hipertensão arterial 553 (84.0%)
Diabetes mellitus 167 (25,4%)
Dislipidemia 295 (44.8%)
Insuficiência cardíaca crônica 403 (61,2%)
Doenças malignas 64 (9.7%)
Agente concomitante
Aspirina de baixa dose 127 (19,3%)
Tienopiridina 68 (10.3%)
Antiplaquetário duplo 28 (4,3%)
AINEs 13 (2,0%)
Esteróides 30 (4.6%)
Diuréticos 165 (25,1%)
PB 16 (2.4%)
PPI 313 (47,6%)
H2RA 39 (5,9%)
MP 46 (7.0%)
NOAC: anticoagulante oral não-vitamínico K, GIB: sangramento gastrointestinal, AINE: anti-inflamatórios não esteróides, PA: bisfosfonato, PPI: inibidor da bomba de prótons, H2RA: antagonista do receptor da histamina 2, e MP: agente mucoprotetor.
Tabela 1
Características de fundo dos pacientes.

Número de pacientes
(%/ano)
Número de pacientes 658
Período de conservação 1342.2 pacientes-ano
Evento
Sangramento total (≧BARC tipo 2) 63 (4.7)
Grande hemorragia (≧BARC tipo 3) 22 (1.6)
GIB total 27 (2.0)
GIB superior 9 (0,7)
GIB inferior 18 (1.3)
GIB maior (≧BARC tipo 3) 12 (0,9)
Sangramento fatal 3 (0.2)
Trombose 16 (1.2)
Desistência 12 (0.9)
GIB: sangramento gastrointestinal e BARC: classificação de consórcio de pesquisa acadêmica sangrando.
Tabela 2

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Dados de reserva.

A causa comum da maior GIB superior era úlcera digestiva, e nenhum paciente estava tomando PPI concomitantemente (, teste de qui-quadrado) (Tabela 3). A maioria da maior parte da GIB superior ocorreu 1 ano ou mais após o início do NOAC.

Age, sexo NOAC Lesão Prescrição (mês) BARC Outros factores
I Superior GI
92 F D Úlcera gástrica 11 3a PPI (-)
96 F R Ulcera gástrica 42 3a PPI (-)
63 M R Ulcera Duodenal 29 3b PPI (-)
74 M R Úlcera gástrica 32 3a PPI (-)
83 F A Úlcera gástrica 166>16 3a PPI (-)
84 M A Ulcer
s/o
12 3a PPI (-), esteróide
72 M A Úlcera duodenal 25 3b PPI (-), operação
I
78 M D Ileal erosão 23 3a DAPT
80 M D Colon diverticulosis 7 3a 3a
72 F R Colon vascular ectasia 8 3a NSAID, esteróide
75 M R Pós EMR para polipo do cólon 24 3a LDA
85 F A Diverticulose do cólon 3 3b NSAID
Sangria maior significa uma hemorragia maior que a classificação do Bleeding Academic Research Consortium tipo 3. NOAC: drogas administrativas orais não-vitamínicas K, F: feminino, M: masculino, GI, gastrointestinal, D: dabigatran, R: rivaroxaban, A: apixaban, PPI: inibidor da bomba de prótons, DAPT: terapia antiplaquetária dupla, EMR: ressecção endoscópica da mucosa e AINE: anti-inflamatório não esteróide.
Tabela 3
Casos de sangramento gastrointestinal maior em pacientes que tomam anticoagulantes orais diretos.

A tabela 4 mostrou a significância dos fatores clínicos com a GIB superior e a inferior avaliadas como análise univariada. Vários fatores foram significativamente associados com a GIB. Uma nova pontuação HAS-BLED para avaliação de risco da terapia anticoagulante mostrou associação significativa com a GIB inferior, mas não com a GIB superior. A análise de regressão múltipla usando todos os fatores da Tabela 4 mostrou que fatores significativamente relacionados à GIB superior incluíram o uso de PPI e história passada de úlceras digestivas (Tabela 5).

Fator cíclico IB superior valor IB inferior valor
HR (95% CI) HR (95% CI)
Dados biográficos
Idade 1.13 (1.03–1.23) 0.01 1.06 (1.00-1.13) 0.03
Sexo 0.89 (0.22-3.54) 0.86 0.36 (0.14-0.90) 0.03
Peso 0,97 (0,92-1,03) 0,30 0,95 (0,91-0,99) 0,02
Creatinina sérica 1.43 (0,26-7,89) 0,69 0,79 (0,13-4,62) 0,79
pontuação CHADS2 0,94 (0,54-1.64) 0,82 1,06 (0,72-1,57) 0,76
HAS-BLED score 0,84 (0,40-1,77) 0.64 2,21 (1,35-3,61) <0,01
NOAC
Dabigatran 0.24 (0,03-1,91) 0,18 1,26 (0,46-3,45) 0,65
Rivaroxaban 1,09 (0,29-4.06) 0,90 1,07 (0,40-2,86) 0,89
Apixaban 2,73 (0,71-10,5) 0,14 0.66 (0,19-2,33) 0,52
História anterior
GIB 0.05 (0-4E + 12) 0,85 15,9 (3,6-70,0) <0,01
Úlcera digestiva 16,8 (4.5-62,6) <0,01 0,05 (0-1E + 4) 0,56
Infarto cerebral 0,71 (0,09-5.65) 0.74 0.36 (0.05–2.70) 0.32
Doença existente
Hipertensão arterial 24.6 (0–1E + 6) 0.48 1.15 (0.26–5.03) 0.86
Diabetes mellitus 0,39 (0,05-3,10) 0,85 0,85 (0,28-2,60) 0.78
Dislipidemia 0,14 (0,02-1,14) 0,07 2,24 (0,84-5,98) 0.11
Insuficiência cardíaca crônica 1,15 (0,29-4,61) 0,85 1,17 (0,43-3.12) 0,76
Doenças malignas 0,04 (0-724) 0,53 0,04 (0-37.6) 0,36
Agente Concentrado
Aspirina em dose baixa 0.03 (0–32.4) 0.34 3.03 (1.19–7.68) 0.02
Thienopyridine 0.04 (0-1E + 4) 0.56 2.93 (0.95-9.04) 0.06
Dual antiplaquetário 0,05 (0-1E + 6) 0,69 7,19 (2,34-22,1) <0.01
AINE 0,05 (0-4E + 9) 0,81 10,19 (2,70-38,4) <0.01
Esteróides 2,17 (0,27-17,4) 0,47 1,22 (0,16-9,21) 0.85
Diuréticos 1,43 (0,36-5,71) 0,61 1,39 (0,52-3,71) 0.51
BP 4,59 (0,57-36,8) 0,15 5,16 (1,18-22,6) 0.03
PPI 0,12 (0-3,46) 0,13 1,96 (0,74-5,24) 0.18
H2RA 1,60 (0,2-12,9) 0,66 1,83 (0,41-8,0) 0.43
MP 0,04 (0-1E + 4) 0,57 2,20 (0,63-7,69) 0.22
foram feitos pelo modelo de risco proporcional Cox com método de probabilidade passo-a-passo. NOAC: anticoagulante oral não-vitamínico K, GIB: sangramento gastrointestinal, AINEs: anti-inflamatórios não esteróides, PA: bisfosfonato, PPI: inibidor da bomba de prótons, H2RA: antagonista dos receptores da histamina 2, e MP: agente mucoprotetor.
Tabela 4
Significado de fatores clínicos e sangramento gastrointestinal em pacientes em uso de anticoagulantes orais não-vitamínicos K (análise univariada).

Factor FC ajustada (95% CI) valor
PPI 0 (0-2E + 134) <0.001
Úlcera digestiva passada 29.114 (7.265-116.678) <0.001
Análise foi feita pelo modelo de risco proporcional Cox com método de probabilidade gradual. A FC do PPI apresenta 0 porque nenhum paciente com sangramento gastrointestinal superior tomou PPI concomitantemente. HR: hazard ration, CI: confidence interval, e PPI: proton pump inhibitor.
Tabela 5
Factores clínicos significativos relacionados ao sangramento gastrointestinal superior em pacientes que tomam anticoagulantes orais não-vitamínicos K.

As causas comuns de GIB inferior eram telangiectasias e hemorróidas, a maioria das quais não eram clinicamente graves. Esses casos de GIB ocorreram relativamente cedo após o início da terapia com NOAC. Os fatores clínicos relacionados à GIB inferior foram o uso concomitante de AINE e antiplaquetários duplos, GIB passado, e sexo feminino (Tabela 6).

Factor Factor FC ajustada (IC 95%) valor
NSAIDs 12.6 (3.2–49.1) <0.001
Antiplaquetário manual 8,6 (2,7-27,1) <0.001
Past GIB 15.1 (3.2-72.0) 0.001
Feminino 3.2 (0,1-0,8) 0,019
Análise foi feita pelo modelo de risco proporcional Cox com método de probabilidade passo-a-passo. HR: hazard ratio, CI: intervalo de confiança, AINEs: anti-inflamatórios não esteróides e GIB: sangramento gastrointestinal.
Tabela 6
Factores clínicos significativos relacionados a sangramento gastrointestinal inferior em pacientes que tomam anticoagulantes orais não-vitamínicos K.

O presente estudo mostra o estado atual dos eventos hemorrágicos gastrointestinais em pacientes em uso de NOAC em uma única instituição japonesa. Como pouca informação detalhada sobre GIB durante a terapia com NOAC foi relatada para populações asiáticas, os dados atuais devem ser úteis para clínicos que encontram pacientes originalmente de países asiáticos.

A incidência de todos os eventos hemorrágicos no presente estudo foi calculada como 4,7%/ano, e a de GIB clinicamente significante foi de 2,0%/ano, com GIB superior compreendendo 0,9%/ano e GIB inferior compreendendo 1,1%/ano. A taxa de GIB inferior foi comparável às relatadas em estudos anteriores, enquanto que a de GIB superior pareceu inferior. Miller et al. relataram GIB superior em 1,5% e GIB inferior em 1,0% em uma revisão de 43 ensaios clínicos, compreendendo mais de 160.000 pacientes. Essa diferença na taxa de GIB superior pode ser explicada pela alta taxa de PPI concomitante. A taxa de prescrição de PPI atingiu 47% neste estudo, enquanto Chan et al. reportaram PPI como um fator significativamente relacionado ao GIB superior durante a terapia NOAC, onde a taxa de prescrição permaneceu abaixo de 20% . Outro motivo pode ser a idade média mais avançada dos sujeitos atuais. A média de idade foi em torno de 72 anos, e a maioria dos GIB inferiores desenvolveu-se em pacientes idosos com 75 anos ou mais, enquanto os pacientes na maioria dos estudos anteriores eram menores de 70 anos.

Os dados atuais indicam que as características do GIB podem diferir entre o trato gastrointestinal superior e inferior. Em relação ao trato digestivo superior, a GIB freqüentemente evoluiu para uma condição grave que requer hospitalização e transfusão (Tabela 3). Notavelmente, a maioria dos casos de maior GIB superior desenvolveu-se a partir de úlceras pépticas em pacientes que não tomavam PPI concomitantemente. Como a maioria desses pacientes tinha uma história passada de úlcera péptica, a elicitação de qualquer história de úlcera péptica é extremamente importante quando se considera a iniciação de NOACs. A esofagogastroduodenoscopia é altamente recomendada nesses casos.

A incidência de GIB inferior foi maior do que a de GIB superior. A maior parte da GIB inferior, no entanto, foi hemorragia não maior que a que não necessitou de intervenção médica específica. Além disso, esses eventos tipicamente ocorreram no período inicial após o início do NOAC. Fatores significativos da GIB inferior incluíram AINEs concomitantes e antiplaquetários duplos. O uso concomitante de anticoagulantes e AINEs ou antiplaquetários tem sido relatado para aumentar o risco de GIB. Kumar et al. mostraram que a terapia tripla com NOAC, aspirina e clopidogrel resultou em um aumento de 2,5 vezes na GIB. Quanto aos AINE, Lamberts et al. mostraram que os AINE são um fator de risco independente para hemorragia grave em pacientes com agentes antitrombóticos . Em qualquer caso, os clínicos devem prestar atenção ao uso concomitante de NOACs, e é desejável evitar esse uso. Outros fatores significativos relacionados à baixa GIB foram o sexo feminino e a história de GIB. O porquê do sexo feminino ter um impacto sobre GIB não foi claro, mas a diferença na idade média dos sujeitos entre os sexos pode estar envolvida.

Diferenças entre diferentes NOACs têm sido relatadas. Os resultados acumulados a partir dos RCTs implicaram que dabigatran e rivaroxaban podem ter um risco maior de GIB do que outros NOACs . Uma meta-análise recente sobre dados em ambientes clínicos também suportou esta tendência . No presente estudo, no entanto, foi observada pouca diferença na incidência de GIB entre os NOACs. Uma possível hipótese em relação à diferença entre os achados anteriores e nossos dados sugere que os clínicos podem ter prestado muita atenção a esses pacientes vulneráveis ao prescrever rivaroxaban em ambientes clínicos, o que, por sua vez, pode ter diminuído a incidência de GIB. Esta possibilidade pode ser suportada pelo facto dos actuais doentes que tomam dabigatran ou rivaroxaban serem significativamente mais jovens do que os que tomam apixaban (dabigatran; anos, rivaroxaban; , apixaban; , , por teste – não pareado). No entanto, embora sejam necessários mais estudos de acompanhamento para elucidar o significado real destas diferenças, os dados presentes mostraram que a diferença pode ser pequena.

Algumas limitações devem ser consideradas na interpretação dos dados presentes. Uma delas foi o desenho retrospectivo do estudo. Outros estudos de coorte prospectivos são necessários para esclarecer os riscos reais para a GIB relacionada ao NOAC. Segundo, um total de 12 pacientes abandonaram o estudo. Eles podem ter desaparecido devido a eventos graves, como sangramento. Finalmente, este estudo foi realizado em uma única instituição. Um estudo multi-institucional é necessário para confirmar a situação atual no Japão.

Conflitos de interesse

Um dos coautores (Takatsugu Yamamoto) recebeu honorários de palestrantes da Takeda Pharmaceuticals e da Otsuka Pharmaceuticals, e o outro coautor (Ken Kozuma) fez da Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo Co. Ltd.

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