NSAIDs: Equilibrando os Riscos e Benefícios

US Pharm. 2016;41(3):24-26.

ABSTRACT: Em julho de 2015, a FDA atualizou as advertências do rótulo sobre medicamentos anti-inflamatórios não-aspirínicos não esteróides (AINEs) como resultado dos resultados apresentados na reunião conjunta do Comitê Consultivo para Artrite e do Comitê Consultivo para Segurança de Medicamentos e Gerenciamento de Riscos em fevereiro de 2014. Esses avisos refletem novos dados que mostram que os AINEs têm um risco maior de toxicidade cardiovascular do que se suspeitava anteriormente. Os farmacêuticos precisam pesar os riscos e benefícios do uso de AINEs em relação às questões de segurança e às implicações clínicas das mais recentes mudanças de rótulos da FDA para otimizar o atendimento ao paciente.

Os medicamentos antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) são uma das classes de medicamentos mais usadas no mundo.1 Estima-se que mais de 30 milhões de pessoas usam esses medicamentos diariamente, e eles representam 60% do mercado de analgésicos nos Estados Unidos.2 Existem aproximadamente 20 AINE diferentes disponíveis nos EUA (TABELA 1).1,3 Os AINE são usados para o tratamento de febre, dor aguda ou crônica e inflamação causada por uma variedade de condições.

O mecanismo de ação dos AINE envolve inibição das enzimas ciclooxigenase-1 (COX-1) e/ou COX-2. A COX-1 catalisa a produção de prostaglandinas envolvidas em várias funções físico-iológicas (ou seja, manutenção da função renal, proteção de mucosas no trato gastrointestinal, ativação plaquetária). A COX-2 é expressa como parte da resposta inflamatória, resultando em vasodilatação, inibição plaquetária e inibição da proliferação de células lisas. A inibição da COX-2 pelos AINE desempenha um papel na mediação da dor, febre e inflamação.2,4 Os AINE não-seletivos inibem ambas as enzimas COX-1 e COX-2. A inibição da COX-1 resulta em um risco aumentado de sangramento gastrointestinal.

AINEs seletivos COX-2 foram desenvolvidos para manter a eficácia da analgesia enquanto minimizam os efeitos gastrointestinais associados à inibição da COX-1.4 Apesar do potencial benefício gastrointestinal, presume-se que os AINEs seletivos COX-2 tenham maior risco de eventos cardiovasculares (CV).5 Em 2004, foi realizada uma análise prospectiva para avaliar as reações adversas aos medicamentos como causa de admissão hospitalar em pacientes >16 anos de idade.6 Os AINEs foram responsáveis por 29% dos casos que levaram à admissão hospitalar. Os eventos adversos observados incluíram hemorragias gastrointestinais, ulceração péptica, acidentes hemorrágicos cerebrovasculares e comprometimento renal.6 Embora os AINEs sejam eficazes, o uso disseminado apresenta riscos que podem aumentar com o uso a longo prazo e doses mais altas. Em resposta a esses riscos, a FDA atualizou recentemente avisos anteriores sobre o uso de AINEs.

Avisos e Preocupações de Segurança da FDA

Em 2005, a FDA determinou que todos os AINEs com receita médica incluíssem um aviso em caixa e um Guia de Medicação para informar os pacientes sobre um risco aumentado de eventos de CV e sangramento gastrointestinal.7 Além disso, foi solicitado aos fabricantes de AINEs OTC que revisassem seus rótulos para incluir informações mais específicas sobre os potenciais riscos de CV e GI e reforçar os lembretes sobre limites de dose e duração do tratamento com AINEs. Esta decisão surgiu após a reunião conjunta do Comitê Consultivo de Artrite (AAC) da FDA e do Comitê Consultivo de Segurança e Gerenciamento de Riscos de Medicamentos (DSaRM). Nessa reunião, foi avaliado o perfil de risco-benefício para NSAIDs e concluiu-se que o NSAID seletivo COX-2 da Pfizer, Bextra (valdecoxib), tinha um risco geral desfavorável em relação ao seu perfil de benefício. Devido à falta de dados sobre a segurança do seu CV após uso prolongado, a FDA solicitou que a Pfizer retirasse o Bextra do mercado.7 Como resultado, houve também a retirada voluntária do Vioxx (rofecoxib) e a adição de um aviso em caixa para o Celebrex (celecoxib), agora o único inibidor COX-2 disponível aprovado pela FDA.7

Em 2015, a FDA reforçou as advertências relativas ao risco de CV com o uso de AINE sem apressorina com base em dados coletados nos últimos 10 anos.8-10 O risco aumentado de eventos trombóticos, incluindo AVC e infarto do miocárdio, em alguns estudos foi estimado em 10% a >50%, dependendo do AINE específico e da dose utilizada. Após avaliação de estudos observacionais e uma análise combinada de ensaios clínicos, a FDA determinou que o risco de CV é mais grave do que o inicialmente determinado em 2005. As alterações obrigatórias dos rótulos tanto da prescrição como dos AINE OTC irão refletir as informações de segurança mais recentes discutidas na reunião da AAC e do DSaRM em 2014.8-10

De acordo com a FDA, os rótulos dos AINE agora serão exigidos para declarar que o risco de infarto do miocárdio ou AVC pode ocorrer logo nas primeiras semanas de uso de um AINE, e que o risco pode aumentar com doses mais altas e uso mais longo do AINE. Além disso, o rótulo deve abordar que, embora os pacientes com doença cardíaca estejam com risco aumentado de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral com uso de AINE, os AINE podem aumentar o risco desses eventos em pacientes sem doença cardíaca ou fatores de risco de doença cardíaca.9 Por último, o rótulo também é necessário para informar aos pacientes que há um risco aumentado de insuficiência cardíaca com uso de AINE.10,11

A estimativa é de 10% a 40% das pessoas com idade entre ≥65 anos usam diariamente receita médica ou AINE OTC para tratar a dor e a inflamação.2 Os pacientes dessa população estão com risco aumentado de eventos adversos associados ao uso de AINE (por exemplo, CV, GI, renal e hepático).11 Devido às alterações fisiológicas que ocorrem com a idade (por exemplo, eliminação renal, débito cardíaco, ligação protéica, distribuição/limpeza de medicamentos), os pacientes idosos são mais suscetíveis aos efeitos adversos associados ao AINE.12 Além disso, condições comorbitárias múltiplas e polifarmácia representam uma preocupação para os idosos. Interações medicamentosas perigosas com os AINE podem ocorrer quando usados concomitantemente com anticoagulantes, diuréticos, anti-hipertensivos e hipoglicêmicos.12

CV Risco

Na última década, o risco de CV associado ao uso de AINE foi extensivamente revisto.13 Uma meta-análise em larga escala de Bhala et al. constataram que, comparado ao placebo, o risco de eventos vasculares maiores foi aumentado em 33% nos pacientes que tomaram um agente seletivo COX-2 ou diclofenaco.10 Além disso, o risco de insuficiência cardíaca foi duplicado tanto pelos AINE não seletivos quanto pela COX-2 seletiva.10

O mecanismo de toxicidade do CV associado aos AINE é devido à inibição da prostaglandina cardioprotetora PGI2, que é gerada pelos agentes seletivos COX-2.14 Os agentes seletivos COX-2 têm um risco maior de toxicidade do CV quando comparados aos não seletivos. O Naproxen, um AINE não seletivo, difere ligeiramente de outros AINE devido à sua potente inibição da COX-1 e sua longa meia-vida. Portanto, é razoável acreditar que o naproxen tem um melhor perfil de segurança CV.14

Risco GI

O uso de AINE aumenta o risco de toxicidade GI, como o desenvolvimento de úlcera péptica (PUD), hemorragia GI superior, ou perfuração GI. O risco de complicações GI pode variar entre os AINEs. Cerca de 25% dos pacientes que usam AINE cronicamente desenvolverão PUD.15 Uma meta-análise de Castellsague et al pooled relative risks (RRs) of upper GI complications associated with individual NSAID use.16 Agentes como celecoxib e ibuprofeno mostraram ter um RR baixo (1,5 e 1,8, respectivamente), enquanto piroxicam e ketorolac têm um RR mais alto (7,4 e 11,5, respectivamente).16

Todos os AINE não-seletivos inibem a agregação plaquetária através da inibição da COX-1 e da via do tromboxane A2 (TXA2). Os inibidores seletivos da COX-2 não afetam a via do TXA2 e, portanto, têm efeitos antiplaquetários mínimos, minimizando o risco de sangramento gastrointestinal. Uma vez que a proteção dos GI mediados pela prostaglandina ocorre através da enzima COX-1, a inibição da enzima COX-2 sozinha fornece propriedades anti-inflamatórias sem perder as propriedades protetoras dos GI da COX-1.17

Embora o próprio AINE desempenhe um papel no risco de um paciente desenvolver uma complicação GI, existem outros fatores determinados pelo paciente que podem aumentar o risco. De acordo com as diretrizes do American Journal of Gastroenterology, pacientes que requerem terapia com AINEs que estão em alto risco (TABELA 2) devem receber terapia alternativa.15 Entretanto, se o tratamento anti-inflamatório for absolutamente necessário, um inibidor COX-2 combinado com misoprostol, um análogo de prostaglandina ou um inibidor de bomba de prótons (PPI) de alta dose é recomendado. Pacientes com risco moderado de contrair GI podem ser tratados com um inibidor COX-2 sozinho ou com um AINE tradicional não seletivo mais misoprostol ou um PPI.15 É importante também considerar o risco de efeitos colaterais CV dos inibidores da COX-2 ao iniciar ou avaliar um paciente com um AINE que esteja em risco de toxicidade GI, como previamente declarado.

Renal Risk

O uso do AINE crônico pode levar a um grave comprometimento renal devido aos seus efeitos diretos e indiretos sobre o órgão. O uso de AINE pode aumentar a pressão arterial (tornando assim os medicamentos anti-hipertensivos menos eficazes), causar retenção de líquidos e diminuir a função renal em pacientes com doença renal. Outros agentes como acetaminofen, tramadol ou opióides usados a curto prazo podem ser alternativas mais seguras e tão eficazes como os AINEs no tratamento da dor.18

Hsu et al determinaram que pacientes com hipertensão que usaram AINEs durante ≥90 dias (n = 10.589) tiveram um risco 32% maior de doença renal crônica (AINEs).19 O estudo também descobriu que pacientes hipertensos tomando doses maiores de AINEs têm um risco maior de desenvolver AINEs do que pacientes em doses menores.19

AINSAIDs podem atenuar o efeito de outros agentes anti-hipertensivos e aumentar o risco de níveis elevados de creatinina sérica e potássio quando combinados com outros agentes, tais como antagonistas de aldosterona. Além disso, através da inibição da COX-1 e COX-2, os AINEs têm um efeito sobre a função renal pela diminuição da perfusão renal, o que pode levar a alterações no fluxo sanguíneo renal. Isto pode, por sua vez, aumentar a pressão arterial e piorar o edema em pacientes que estão sendo tratados para hipertensão.19 Pacientes que estão nessas terapias ou têm CKD e estão tomando AINEs devem ter sua creatinina sérica e potássio verificados rotineiramente para evitar mais danos.20 Os médicos podem não estar cientes de que os pacientes estão usando AINEs OTC; portanto, eles podem não estar monitorando os pacientes rotineiramente.

Risco de hepatotoxicidade

Sobre 10% da hepatotoxicidade total induzida por drogas é relacionada a AINEs.21 Uma revisão da hepatotoxicidade induzida por AINEs pela Bessone concluiu que o ibuprofeno tem o melhor perfil de segurança hepática entre todos os AINEs de prescrição médica e de venda livre, enquanto o sulindac mostrou o maior risco de dano hepático grave.21 Embora existam dados limitados, as evidências indicam que a maioria dos AINEs tem baixo risco de hepatotoxicidade.21

Role of the Pharmacist

AINEs, tanto de prescrição médica como de venda livre, são amplamente utilizados por uma variedade de populações de pacientes. Como um dos profissionais de saúde mais confiáveis e acessíveis, os farmacêuticos estão em uma posição única para identificar e prevenir eventos adversos associados ao uso de AINEs.

Todos os pacientes que usam AINEs de venda livre ou prescrição médica devem ser rastreados para todos os riscos potenciais mencionados anteriormente. Os pacientes devem ser alertados para verificar com a farmácia antes de comprar produtos OTC, especialmente produtos combinados que possam conter AINEs. Após a realização de uma rigorosa entrevista ao paciente, o farmacêutico deve estar preparado para oferecer terapias alternativas baseadas em evidências aos pacientes com alto risco de efeitos adversos associados aos AINEs. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com alto risco tanto para eventos de CV quanto de GI. Os pacientes devem ser informados de que os AINEs devem ser usados na dose mais baixa possível durante o menor tempo possível para evitar efeitos adversos.

Os farmacêuticos devem encorajar os pacientes a usar uma farmácia para preencher todas as prescrições e ter um cartão de medicação abrangente sempre que iniciarem uma nova prescrição ou medicamento OTC, para que possa haver um monitoramento cuidadoso das interações droga-droga e doença. A comunicação aberta entre pacientes, prescritores e farmacêuticos é fundamental para a prevenção e detecção precoce de eventos adversos associados ao AINE.

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