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Discussão

Embora poucos ensaios suficientemente controlados estejam disponíveis, o verapamil é recomendado fora do rótulo como droga profilática de primeira linha para o CH pela French Headache Society (com um baixo nível de evidência, nível B) e pela EFNS (European Federation of Neurological Societies, nível A) . Frequentemente e sem qualquer ensaio duplo-cego contra placebo (a única dose que demonstrou a sua eficácia num ensaio duplo-cego contra placebo é de 360 mg diários ), doses diárias de verapamil >480 mg (e até 1200 mg diários) são utilizadas fora do rótulo e são consideradas bem toleradas e seguras , enquanto a posologia habitual do rótulo recomendada é de 240 mg diários (com um máximo de 360 mg diários) em hipertensão . Bussone et al. publicaram em 1990 um estudo comparando o verapamil 360 mg diários durante 8 semanas com o lítio 900 mg diários, num estudo da Academia Americana de Neurologia (AAN) Classe II. Trinta pacientes com CH crônico participaram deste estudo cruzado, e os resultados incluíram a intensidade, freqüência e duração dos ataques durante o período do estudo. Um total de 50% dos pacientes do grupo verapamil e 37% dos pacientes do grupo lítio tiveram uma melhora no índice de dor de cabeça, em comparação com o período de run-in (p < 0,01). Leone et al. estudaram o verapamil a 360 mg diários versus placebo durante 2 semanas em 30 pacientes em um estudo AAN Classe III. O desfecho primário foi a redução da frequência dos ataques por semana. Verificou-se que o verapamil era superior ao placebo. Os pacientes que tomaram verapamil tiveram 0,6 ataques por dia, em comparação com 1,65 por dia no grupo placebo (p < 0,001). Apenas efeitos adversos não graves foram relatados. Em relação a estes dois estudos, o verapamil parece ser um tratamento muito eficaz no tratamento da dor em CH.

Mecanismos de acção do verapamil em CH não são completamente conhecidos. A patogênese do CH também não é compreendida. Inicialmente, a hipótese de uma gênese vascular foi levantada e, portanto, o verapamil parece ser interessante neste contexto. Agora esta hipótese parece ultrapassada e o modo exato de ação do verapamil no alívio da dor no CH não é claro. O verapamil é um derivado da fenilalquilamina que exerce seu efeito antagonista do cálcio ao interferir com os canais lentos de cálcio e assim modula o fluxo de cálcio através das membranas celulares. Outras observações indicaram que os antagonistas do cálcio agem através de um mecanismo que não é apenas vascular. Variações no fluxo sanguíneo cerebral regional e na resposta cerebrovascular a vários estímulos foram monitoradas em grupos de pacientes com CH e enxaqueca enquanto se submetiam ao tratamento com antagonistas do cálcio . Os resultados mostraram que o verapamil foi mais eficaz que outros antagonistas do cálcio no tratamento do CH, mas induziu alterações mínimas na circulação cerebral que, de qualquer forma, foram menores que as produzidas por outras drogas antagonistas do cálcio. Esta pobre correlação entre os efeitos vasculares e a eficácia clínica sugere que o leito vascular cerebral pode não ser o principal local de ação do verapamil na profilaxia do CH. Outros estudos indicaram que o verapamil é capaz de modular a atividade neuronal central por vários mecanismos: pode influenciar os receptores muscarínicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos, pode também afetar as funções hipotalâmicas e noradrenérgicas. De todos os sistemas transmissores cerebrais, é o sistema opiáceo que é particularmente sensível ao verapamil. Quando a droga é administrada em altas doses, é capaz de modificar o efeito analgésico da morfina. Pode também modular a ação inibitória que os peptídeos hipotalâmicos exercem sobre a analgesia induzida pela morfina e parece capaz de restaurar o funcionamento correto do sistema analgésico na presença de um excesso destes peptídeos hipotalâmicos – uma ação que a droga exerce após um curto período de latência .

No entanto, apesar da inegável eficácia do verapamil na prevenção do CH, os eventos adversos cardíacos não devem ser negligenciados. Em um estudo recente, Lanteri-Minet et al. (Tabela 1) revisaram 29 pacientes com CH que estavam tomando 720 mg ou mais de verapamil diariamente. Onze pacientes (38%) apresentaram anormalidades no ECG com bradicardia (n = 7), bloqueio atrioventricular de primeiro grau (n = 2), bloqueio atrioventricular de segundo grau (n = 1) e bloqueio atrioventricular de terceiro grau (n = 1) . As alterações do ECG foram consideradas um evento adverso grave em quatro pacientes (14 %). Os autores não encontraram nenhum fator preditivo significativo, exceto a dose de verapamil. Na verdade, os eventos adversos cardíacos graves diziam respeito a pacientes que usavam uma dose média diária muito alta de verapamil de 990 ± 315 mg. O início de eventos adversos cardíacos graves poderia ser retardado (três pacientes apresentaram eventos adversos cardíacos graves aos 72, 71 e 24 meses após a dose muito alta ter sido alcançada). Cohen et al. auditaram as anormalidades do ECG em 217 pacientes com CH em terapia com verapamil na dose média de 512 mg diários (Tabela 1). Entre os 217 pacientes, o ECG só estava disponível em 128 pacientes (59 %). Treze pacientes apresentavam bloqueio atrioventricular de primeiro grau, quatro pacientes tinham ritmo juncional e um tinha bloqueio atrioventricular de segundo grau. Bradicardia <60 bpm foi observada em 39 pacientes. Em oito pacientes, o intervalo PR foi alongado, mas não para >0,2 s. Os autores concluíram que a alta dose de verapamil estava ligada a resultados cardíacos graves frequentes (estimados em um em cada cinco) e que um número substancial de pacientes não tinha a monitorização de ECG como recomendado. Essa monitorização de ECG parece ser particularmente importante na medida em que anormalidades significativas de ECG podem se desenvolver com o tempo, mesmo em uma dose estável. Após publicações sobre anormalidades de ECG, as recomendações para titulação de verapamil evoluíram. Uma dose inicial de verapamil 80 mg três vezes ao dia, aumentando em 80 mg a cada semana até que uma dose de 480 mg diários seja atingida, foi recentemente proposta. Para além de 480 mg, recomenda-se um aumento da dose diária de 80 mg a cada 15 dias, a fim de ter uma diminuição consistente no aumento das doses. Outras equipes oferecem titulação mais rápida em pacientes com mais de duas convulsões por dia, começando com 120 mg duas vezes ao dia e aumentando a dose diária em 120 mg a cada 48 h .

Tabela 1

Aversão de eventos cardíacos com alta dose de verapamil uso

Lanteri-Minet et al. Cohen et al.
Número de pacientes 29 217
Dose média de verapamil, mg/dia 877 512
Número de ECG disponíveis (%) 29 (100 %) 128 (59 %)
Número de anormalidades do ECG (%) 15 (52 %) 57 (44 %)
Tipo de anormalidades (%) Bradicardia: 7 (24 %)
bloco AV de primeiro grau: 2 (7 %)
bloco AV de segundo grau: 1 (3 %)
bloco AV de terceiro grau: 1 (3 %)
Ritmo vascular de segundo grau: 4 (14 %)
Bradicardia: 39 (30 %)
bloco AV de primeiro grau: 13 (10 %)
bloco AV de segundo grau: 1 (1 %)
bloco AV de terceiro grau: 0 (0 %)
Ritmo vascular de terceiro grau: 0 (0 %)
Ritmo vascular de primeiro grau: 13 (10 %)
bloco AV de segundo grau: 1 (1 %)
bloco AV de terceiro grau: 0 (0 %)
Ritmo vascular de terceiro grau 4 (3 %)
AV atrio-ventricular, eletrocardiograma de ECG

Todos esses resultados mostram que a alta dose de verapamil usada no CH pode não ser tão bem tolerada quanto sugerido e que eventos adversos cardíacos graves podem ocorrer na prática. Considerando o uso frequente de altas doses diárias, a avaliação da segurança cardíaca com monitorização sistemática do ECG é essencial no manejo de pacientes com CH tratados com verapamil, particularmente em pacientes idosos que estão em maior risco de distúrbios de condução cardíaca. Na prática diária, esta recomendação parece não ser aplicada sistematicamente. Nosso trabalho destaca a necessidade de um ECG sistemático antes do início do verapamil para a triagem de contra-indicações de verapamil absoluto (como bloqueio atrioventricular de alto grau ou síndrome do seio doente em pacientes sem marcapasso permanente) e relativo (como bloqueio atrioventricular de primeiro grau) e um acompanhamento anual do ECG junto com uma visita ao cardiologista, devido ao risco de eventos adversos cardíacos graves retardados. Também poderia parecer razoável realizar pelo menos um ecocardiograma trans-torácico antes do início do verapamil (particularmente para altas doses), a fim de avaliar a fração de ejeção ventricular esquerda. No contexto do uso de verapamil ‘cardiológico’, as diretrizes da Sociedade Européia de Cardiologia recomendam uma ecografia antes da iniciação do verapamil. Na verdade, o verapamil é um potente agente inotrópico negativo que pode induzir choque cardiogênico em caso de insuficiência cardíaca sistólica ou em caso de envenenamento voluntário. Estas recomendações parecem ainda mais importantes a observar se o paciente é idoso ou tem comorbidades cardiovasculares significativas. De fato, dados da literatura e do Banco de Dados de Farmacovigilância francês, pacientes com eventos adversos cardíacos graves parecem ser os mais antigos.

Verapamil é metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 a metabólitos inativos e ativos , sendo o mais importante o norverapamil, que é menos cardiotóxico que o seu composto parental . Portanto, os indutores e inibidores de CYP 3A4 são susceptíveis de resultar em diminuição e aumento dos níveis plasmáticos de verapamil, respectivamente . A co-medicação com outros medicamentos indicados no CH, como triptanos, prednisolona ou ergotamina, que também são metabolizados pelo CYP 3A4, poderia induzir uma interação droga-droga com o verapamil . O verapamil é também um inibidor da sonda de P-glycoprotein (P-gp) do transportador. O P-gp está localizado em todo o corpo, incluindo o trato gastrointestinal, onde pode limitar diretamente a absorção de drogas por via oral. Estudos anteriores demonstraram que o verapamil de dose usual de curto prazo inibe o P-gp intestinal, enquanto que a administração de dose usual de longo prazo pode induzir a expressão do P-gp. A co-medicação com prednisolona, que também é transportada por P-gp, pode, portanto, induzir uma interação droga-droga com o verapamil . É importante notar que o impacto da alta dose de verapamil na expressão de P-gp e CYP 3A4 nunca foi estudado, mas podemos supor um grande impacto na biodisponibilidade oral da co-medicação. Note que será necessário um ECG mesmo em caso de co-medicação temporária com indutores/inibidores de CYP 3A4 ou P-gp. Outra co-medicação importante é a coprescrição de lítio. Na verdade, o lítio é um tratamento CH disponível apoiado por diretrizes terapêuticas internacionais, mas o lítio também é um medicamento bem conhecido que pode induzir bradicardia, síndrome do seio doente e bloqueio atrio-ventricular, especialmente em casos de intoxicação. Finalmente, o uso de um fármaco fora do rótulo ainda é uma prática de alto risco. No entanto, neste caso, o uso de verapamil em altas doses é uma prática especialmente de alto risco, pois expõe os pacientes a efeitos colaterais cardíacos graves (anormalidades do ECG) e ao risco de grandes interações medicamentosas.

Finalmente, é lamentável que nenhum ensaio de confirmação de drogas sanguíneas tenha sido realizado em estudos clínicos e em casos relatados no banco de dados de farmacovigilância francês. Os níveis plasmáticos terapêuticos de verapamil são de 0,20-0,35 µg/mL, com concentração tóxica a valores superiores a 9 µg/mL . Um ensaio de confirmação permitiria testar a ligação entre a ocorrência de altas doses de verapamil e eventos adversos cardíacos graves, poderia ajudar os clínicos a evitar doses “tóxicas” e poderia também informar a escalada da dosagem de verapamil sem atingir o limiar de toxicidade.

As nossas recomendações são consistentes com as recentemente publicadas pela Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), que recentemente reavaliou a relação benefício/risco do verapamil de alta posologia utilizado na prevenção do CH . Esta comissão deu parecer favorável ao estabelecimento de um uso temporário recomendado para o verapamil administrado oralmente no tratamento profilático do CH, dependendo da estrita adesão aos procedimentos de monitoramento listados no protocolo de uso temporário recomendado. A comissão também recomenda que um ECG seja realizado e que um parecer do cardiologista seja solicitado antes do início do verapamil e que novos ECGs sejam realizados ao adicionar ou interromper qualquer medicamento que possa afetar as concentrações plasmáticas de verapamil como parte de uma interação droga-droga. As diretrizes da Sociedade Francesa de Dor de Cabeça também publicaram recentemente diretrizes oficiais sobre o protocolo de titulação de verapamil e a necessidade absoluta de um monitoramento rigoroso do ECG. As diretrizes da Sociedade Francesa de Dor de Cabeça também parecem mais relutantes do que as diretrizes da EFNS em relação ao nível de recomendação de verapamil usado em CH .

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