Síndrome de abstinência de agonistas dopaministas e sintomas não motores após cirurgia do Parkinson

Sir, li com interesse o manuscrito do Dr. Thobois e colegas (Thobois et al, 2010), no qual os autores relatam a ocorrência de depressão e apatia após cirurgia de estimulação cerebral profunda para a doença de Parkinson e correlacionam esses sintomas com a denervação dopaminérgica mesolimbica em estudos de neuroimagem. Concordo com a interpretação dos autores da apatia pós-cirúrgica como um estado de retirada de drogas precipitada pelo rápido afilamento dos medicamentos dopaminérgicos (Rabinak e Nirenberg, 2010). Minha forte suspeita, entretanto, é que sintomas graves não motores que ocorrem após estimulação cerebral profunda são em grande parte atribuíveis à síndrome de abstinência de agonistas dopaminérgicos (DAWS) em vez de um estado não específico de abstinência de dopamina (Rabinak e Nirenberg, 2010). Além disso, tenho preocupações significativas sobre a segurança do uso de piribedil como tratamento para estes sintomas de abstinência.

O reconhecimento da DAWS é crítico porque é: (i) ocorre exclusivamente em pacientes com distúrbios de controle de impulso relacionados à dopamina agonista basal; (ii) responde apenas à repleção de agonistas dopaministas e não à levodopa ou outros medicamentos para a doença de Parkinson; e (iii) inclui não apenas apatia e depressão, mas também uma ampla gama de outros sintomas não motores incapacitantes (Rabinak e Nirenberg, 2010). O DAWS também pode precipitar a ideação suicida (M. J. Nirenberg, observações inéditas), e, portanto, pode estar subjacente ao suicídio pós-estimulação cerebral profunda (Rabinak e Nirenberg, 2010) – uma possibilidade apoiada pelo trabalho anterior dos autores mostrando uma estreita correlação entre tentativa de suicídio após estimulação cerebral profunda e a presença de distúrbios de controle de impulso basal ou uso de medicação compulsiva (Voon et al., 2008). A distinção entre DAWS e um estado não específico de abstinência de dopamina pode explicar a falta de correlação relatada anteriormente entre a apatia e a redução geral da medicação dopaminérgica. Além disso, a relativa seletividade dos dopaministas agonistas para receptores de dopamina D3 – que são desproporcionalmente expressos em vias límbicas (Murray et al, 1994)-apoiam a hipótese de que a apatia e depressão pós-estimulação cerebral profunda são manifestações de deficiência mesolímbica de dopamina.

Os sintomas de DAWS são geralmente imediatos no início, mas a maioria (por exemplo ansiedade, pânico, agorafobia, disforia, fadiga, hipotensão ortostática, diaforese e dor) não foram o foco do estudo de Thobois et al. (2010), e tais sintomas comuns, não específicos, podem facilmente não ser reconhecidos no período pós-operatório. Em contraste, o início retardado, sintomas mais crônicos de apatia e depressão acentuada podem representar uma síndrome de abstinência prolongada e/ou o desmascaramento da deficiência de dopamina mesocorticolimbica subjacente que havia sido previamente controlada por agonistas dopaminérgicos.

Os sujeitos que sofrem de estimulação cerebral profunda estão geralmente em alto risco para distúrbios de controle de impulsos e DAWS – eles tendem a ser relativamente jovens e/ou têm início jovem da doença de Parkinson, são freqüentemente tratados com agonistas dopaministas, freqüentemente têm complicações motoras graves e são por definição menos avessos ao risco do que outros pacientes com doença de Parkinson, pois optaram por seguir um procedimento neurocirúrgico (Weintraub et al, 2008; Evans et al., 2009; Weintraub, 2009). Os sujeitos do estudo de Thobois et al. (2010) certamente se enquadram nessa descrição, incluindo o uso de dopamina agonista basal na maioria (59/63 = 93,7%), e identificaram distúrbios de controle de impulso ou medicação compulsiva em um terço (21/63 = 33,3%) dos sujeitos do estudo. A rápida descontinuação dos agonistas dopaministas nesta população de alto risco seria esperada para precipitar DAWS em um subconjunto de pacientes.

Patientes com histórico de distúrbios de controle de impulsos e DAWS parecem estar sensibilizados aos agonistas dopaministas, e têm um risco extremamente alto de distúrbios recorrentes de controle de impulsos quando o tratamento com agonistas dopaministas é retomado, mesmo em dosagens muito baixas (Rabinak e Nirenberg, 2010). Isto levanta sérias preocupações de segurança sobre o uso do piribedil como tratamento para a apatia de estimulação cerebral pós-depósito. Piribedil é um agonista dopaminérgico com afinidade moderada a alta para receptores dopaminérgicos D3 (Cagnotto et al., 1996), que tem sido associado a distúrbios de controle de impulsos (Fan et al., 2009; Tschopp et al., 2010). Assim, seria esperado que o piribedil precipitasse distúrbios recorrentes de controle de impulsos em sujeitos sensibilizados, com consequências financeiras, médicas e psicossociais potencialmente devastadoras. Embora os distúrbios de controle de impulsos e o uso de medicação compulsiva tenham desaparecido em todos os sujeitos no final do estudo de Thobois et al. (2010), a recorrência de comportamentos hiperdopaminérgicos é extremamente provável nesta coorte, dado o uso contínuo de agonistas dopaminérgicos em uma grande porcentagem de pacientes (23/63 = 36,5%) e a adição de piribedil (outro agonista dopaminérgico) ao regime medicamentoso desses sujeitos de alto risco e sensibilizados. O acompanhamento longitudinal desta coorte é, portanto, fortemente indicado para excluir a recorrência destes comportamentos; informantes externos devem ser envolvidos nestas avaliações para minimizar a subnotificação.

Embora seja frequentemente necessário reiniciar os agonistas dopaministas em doses muito baixas para mitigar os sintomas DAWS, os pacientes freqüentemente se recuperam do DAWS se a exposição aos agonistas dopaministas for reduzida. Por esta razão, a minha recomendação é evitar a descontinuação rápida dos agonistas dopaministas, monitorar os pacientes de perto para os sintomas de DAWS, pois os agonistas dopaministas são cónicos e evitar o uso de piribedil e outros agonistas dopaministas no tratamento da apatia isolada de estimulação cerebral pós-depósito. Se a gravidade do DAWS é tal que os agonistas de dopamina devem ser reiniciados, então deve ser usada a dosagem mais baixa efetiva, e os pacientes devem ser monitorados de perto para distúrbios recorrentes de controle de impulso (Nirenberg e Rabinak, 2010). Estas alterações podem ajudar a reduzir o risco de suicídio pós-operatório e outros sintomas debilitantes da DAWS, minimizando a prevalência e as consequências negativas a longo prazo dos distúrbios crónicos de controlo de impulsos.

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