Terapia celular B para artrite reumatóide: a experiência do rituximab (anti-CD20) | Anais das Doenças Reumáticas

EXPERIÊNCIA CLÍNICA COM RITUXIMAB EM AR

Relatos de casos precoces e estudo de rótulo aberto

Relatos de casos precoces da remissão de AR coexistente em pacientes com NHL tratados com rituximab17 forneceram dicas anedóticas de que rituximab pode ser uma intervenção clinicamente relevante em AR. Um estudo exploratório posterior em pequena escala aberto18 forneceu a primeira indicação objetiva do uso terapêutico do rituximab em AR.

Neste estudo,18 cinco pacientes que preencheram os critérios do American College of Rheumatology (ACR) para AR clássica e cuja doença foi controlada inadequadamente, apesar de pelo menos cinco DMARDs anteriores dados sequencialmente como agentes únicos, foram tratados com um regime que incluía rituximab. Após a descontinuação de todos os DMARDs anteriores, e fornecimento de tratamento analgésico com diclofenaco e/ou co-proxamol conforme necessário, o tratamento com rituximab foi dado por infusão intravenosa. Até quatro infusões foram administradas ao longo de 22 dias: 300 mg no dia 2 e 600 mg nos dias 8, 15, e 22. Ciclofosfamida 750 mg também foi administrada por infusão intravenosa nos dias 4 e 17, e os pacientes receberam prednisolona oral (30-60 mg/dia) por até 22 dias. Este regime foi derivado de três dos componentes do regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, hidroxidoxorubicina, vincristina e prednisolona), o que produziu bons resultados em NHL.19 O uso de hidroxidoxorubicina e vincristina, no entanto, foi excluído por ser difícil justificar o uso destes medicamentos no tratamento da AR. Os pacientes foram acompanhados regularmente por até 76 semanas e foram registrados resultados de eficácia e segurança.

Todos os cinco pacientes apresentaram uma rápida melhora na sinovite e uma melhora substancial na sua contagem articular inchada (fig. 2A), assim como outros resultados de eficácia. Quando estas medidas de resultados foram aplicadas aos critérios de resposta de ACR, todos os pacientes atingiram um nível de resposta de ACR50 em seis meses e três destes atingiram um nível de ACR70 até este momento (fig. 2A). Após seis meses, os pacientes mantiveram a sua melhoria ou melhoraram ainda mais. A normalização da RF a um ano ocorreu em dois pacientes. Dois pacientes que necessitaram de retratamento (um na semana 34 e um na semana 49 a partir da primeira infusão) finalmente também alcançaram respostas de ACR70.

Figura 2

Resposta ao rituximab aos seis meses em dois estudos independentes envolvendo cada um cinco pacientes com AR refratária ao tratamento DMARD tratados (A) com ou (B) sem tratamento DMARD concomitante.18,21

Não se observaram grandes EAs atribuíveis ao tratamento e embora os níveis de células B tenham caído para níveis indetectáveis (um efeito esperado do rituximab) em cada um dos cinco casos e se tenham mantido baixos durante pelo menos seis meses, os níveis de imunoglobulina IgG, IgA, e IgM mostraram um declínio modesto, mas permaneceram dentro dos níveis normais. Em dois pacientes, o repovoamento das células B ocorreu sem recidiva e em outros dois pacientes o retorno das células B coincidiu com a necessidade de um novo tratamento. Um paciente foi perdido para acompanhamento após seis meses, mas aparentemente permaneceu bem.

Embora estes sejam resultados muito positivos, a interpretação do papel do rituximab no tratamento da AR a partir dos resultados deste estudo é confundida pelo uso concomitante de ciclofosfamida e prednisolona em altas doses. Um estudo randomizado duplo-cego controlado mais robusto foi, portanto, conduzido para confirmar a eficácia e tolerabilidade do rituximab na AR e para explorar o papel da ciclofosfamida concomitante.

Avaliação duplo-cego randomizada e controlada do rituximab na AR

Neste estudo controlado randomizado um total de 161 pacientes com AR foram recrutados. Todos tinham doença ativa, eram RF positivos e refratários ao tratamento DMARD prévio, apesar do uso de metotrexato concomitante. Os pacientes foram alocados aleatoriamente em um dos quatro grupos de tratamento:

  • Grupo A: Continuação do metotrexato sozinho

  • Grupo B: Rituximab sozinho (dado como dois ×1 g IV infusões)

  • Grupo C: Rituximab (dois ×1 g de infusões EV) mais ciclofosfamida (dois ×750 mg de infusões)

  • Grupo D: Rituximab (dois ×1 g de infusões EV) mais metotrexato contínuo.

Algeração do estudo foi mantida usando a técnica de duplo manequim nos grupos A e B, e todos os grupos também receberam um curso de 17 dias de corticosteróides (dose total 910 mg) desde o início do tratamento randomizado. Dados de uma coorte provisória dos primeiros 122 pacientes, acompanhados por 24 semanas, foram relatados.20 Estes dados de coorte provisória (fig. 3) confirmam as observações iniciais de que um tratamento de indução curta com rituximab está associado a um benefício clínico significativo. A combinação de rituximab com metotrexato ou ciclofosfamida produziu os maiores níveis de resposta, sem diferença aparente entre os grupos. Os dados também indicam que a ciclofosfamida não é fundamental para a eficácia do rituximab, e que o rituximab dado como coadjuvante do metotrexato contínuo é uma opção eficaz.

Figura 3

Respostas do RAM aos seis meses em uma coorte provisória de pacientes com AR refratário ao tratamento DMARD tratados com rituximab com e sem ciclofosfamida ou metotrexato concomitante, comparado com a continuação do metotrexato sozinho.

As avaliações de segurança desta coorte provisória mostram que o rituximab foi geralmente bem tolerado nestes pacientes com AR. Não houve EAs graves associadas a infusões de rituximab. A maioria dos EA relatados foram associados com infusões e foram consistentes com a presença de NHL (febre, calafrios, erupção cutânea, hipotensão, predominantemente de NCI-CTC graus 1 ou 2). Entretanto, a proporção de pacientes com EAs relacionados à infusão de AR foi substancialmente menor (39%) do que as comparações históricas de NHL (70-80%). Possíveis explicações para este perfil melhorado em pacientes com AR podem estar relacionadas à ausência de uma grande carga de células CD20+ B malignas e lise celular resultante na AR em comparação com a NHL ou ao pré-tratamento com corticosteróides.

Onze eventos graves foram relatados da coorte durante as 24 semanas de estudo, que foram geralmente equilibrados uniformemente entre os quatro grupos de tratamento. Ocorreram quatro infecções graves, uma das quais foi no grupo do metotrexato sozinho (grupo A). Dois casos de broncopneumonia (um dos quais teve um resultado fatal) ocorreram nos grupos rituximab (B e C), embora a fatalidade tenha sido considerada não relacionada ao rituximab pelo investigador, principalmente por causa da isquemia cardíaca subjacente do paciente e da falta de um diagnóstico confirmado de pneumonia. Em geral, os três regimes de rituximab foram bem tolerados.

Os dados de coorte interinos deste estudo fase II mostram que um regime de indução curto com rituximab sozinho, ou em combinação com metotrexato ou ciclofosfamida, produziu benefício clínico substancial em pacientes com AR refratária. Os dados completos da coorte serão reportados no devido tempo.

Dados de suporte adicionais

Os resultados de três estudos abertos independentes subsequentes21-23 concordam com as observações originais e os achados do estudo duplamente cego e aleatório.

Em um destes,21 cinco pacientes com AR ativa que preencheram os critérios diagnósticos de ACR, e que não responderam ao tratamento prévio que incluía terapia anti-TNFα, foram tratados com rituximab (375 mg/m2 por infusão intravenosa) semanalmente por quatro semanas. Ao contrário da série aberta original,18 não foram administrados concomitantemente ciclofosfamida e esteróides de alta dose, embora fosse permitido aos pacientes tomar prednisolona em dose baixa (5-7 mg/dia), e AINE e/ou medicamentos antimaláricos concomitantemente, conforme necessário. Aos seis meses, três pacientes tinham atingido um nível de resposta ACR20 e um outro paciente tinha atingido uma resposta ACR20 entre os meses 3 e 5. Além disso, houve uma melhora clínica acentuada e sustentada em dois desses pacientes que alcançaram níveis de resposta de ACR70 e ACR50, respectivamente (fig. 2B).

Alterações na célula B, RF e níveis de IgA, IgG e IgM nesta série foram consistentes com os observados nas séries abertas anteriores,18 sem sequelas sérias ou duradouras. Embora se deva ter cautela ao comparar duas séries abertas de etiquetas desta forma, até porque as linhas de base da atividade da doença podem ter sido diferentes (fig. 2Av fig. 2B), este último estudo21 fornece mais evidências de que as células B podem ter um papel na patogênese da AR, e que o rituximab em vez de ciclofosfamida e/ou prednisolona impulsiona esta resposta, pelo menos em um subconjunto de pacientes.

Que este é o caso é apoiado por mais dois estudos abertos de etiquetas em pacientes com AR refratária.22,23 Em uma coorte de 22 pacientes que incluiu os cinco pacientes relatados por Edwards e Cambridge (2001),22 rituximab em doses totais variando entre 300 e 1400 mg/ m2, com ou sem ciclofosfamida e/ou prednisolona de alta dose, respostas clinicamente importantes foram observadas com rituximab tanto sozinho quanto em combinação com ciclofosfamida e/ou esteróides quando a dose total de rituximab foi >600 mg/m2. Esta observação suporta a premissa de que ciclofosfamida e esteróides de alta dose não são os únicos responsáveis por alcançar o alto nível de resposta visto com a combinação.

Um relatório intermediário de outra pequena série de sete pacientes avaliados com AR refratária a DMARD e infliximab23 dá mais suporte à hipótese de que as células B medeiam a patologia da AR e que rituximab é um agente promissor para o tratamento da AR. Estes pacientes foram tratados com rituximab (100 mg IV na semana 1, 375 mg/m2 na semana 2, e 500 mg/m2 nas semanas 3 e 4) e acompanhados por uma mediana de cinco meses. Todos os sete pacientes melhoraram a pontuação articular e três deles preencheram os critérios para um nível de resposta ACR20. Os níveis de células B absolutas foram diminuídos em oito semanas após a primeira infusão, sem alterações significativas nos níveis de células T absolutas. Em ambos os estudos, a terapia com rituximab foi bem tolerada e não ocorreram grandes EAs atribuíveis ao tratamento. Em uma minoria de pacientes que experimentaram reações transitórias relacionadas à infusão, a gravidade foi de leve a moderada.

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