Terapia cu celule B pentru artrita reumatoidă: the rituximab (anti-CD20) experience | Annals of the Rheumatic Diseases

EXPERIENȚĂ CLINICĂ CU RITUXIMAB ÎN AR

Raportări de cazuri timpurii și studiu deschis

Raportări de cazuri timpurii de remisiune a AR coexistente la pacienții cu LNH tratați cu rituximab17 au oferit indicii anecdotice că rituximabul poate fi o intervenție relevantă din punct de vedere clinic în AR. Un studiu exploratoriu deschis ulterior la scară mică18 a oferit prima indicație obiectivă a utilizării terapeutice a rituximabului în AR.

În acest studiu18, cinci pacienți care îndeplineau criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru AR clasică și a căror boală a fost controlată inadecvat în ciuda a cel puțin cinci DMARD-uri anterioare administrate secvențial ca agenți unici, au fost tratați cu un regim care includea rituximab. După întreruperea tuturor DMARD-urilor anterioare și asigurarea unui tratament analgezic cu diclofenac și/sau co-proxamol, după caz, tratamentul cu rituximab a fost administrat prin perfuzie IV. Au fost administrate până la patru perfuzii pe parcursul a 22 de zile: 300 mg în ziua 2 și 600 mg în zilele 8, 15 și 22. Ciclofosfamida 750 mg a fost, de asemenea, administrată prin perfuzie IV în zilele 4 și 17, iar pacienții au primit prednisolon oral (30-60 mg/zi) timp de până la 22 de zile. Acest regim a fost derivat din trei dintre componentele regimului R-CHOP (rituximab, ciclofosfamidă, hidroxiorubicină, vincristină și prednisolon), care a dat rezultate bune în LNH.19 Cu toate acestea, utilizarea hidroxiorubicinei și a vincristinei a fost exclusă pe motiv că este dificil de justificat utilizarea acestor medicamente în tratamentul AR. Pacienții au fost urmăriți în mod regulat timp de până la 76 de săptămâni și au fost înregistrate rezultatele privind eficacitatea și siguranța.

Toți cei cinci pacienți au prezentat o ameliorare rapidă a sinovitei și o ameliorare substanțială a numărului de articulații umflate (fig. 2A), precum și alte rezultate privind eficacitatea. Atunci când aceste măsuri de rezultat au fost aplicate la criteriile ACR pentru răspuns, toți pacienții au atins un nivel de răspuns ACR50 până la șase luni și trei dintre aceștia au atins un nivel ACR70 până la această dată (fig. 2A). După șase luni, pacienții și-au menținut ameliorarea sau s-au îmbunătățit în continuare. Normalizarea FR la un an a avut loc la doi pacienți. Doi pacienți care au necesitat un nou tratament (unul în săptămâna 34 și unul în săptămâna 49 de la prima perfuzie) au obținut în cele din urmă, de asemenea, răspunsuri ACR70.

Figura 2

Răspunsul la rituximab la șase luni în două studii independente, fiecare implicând cinci pacienți cu PR refractară la tratamentul cu DMARD, tratați (A) cu sau (B) fără tratament concomitent cu DMARD.18,21

Nu au fost observate reacții adverse majore atribuibile tratamentului și chiar dacă nivelul celulelor B a scăzut la niveluri nedetectabile (un efect așteptat al rituximabului) în fiecare dintre cele cinci cazuri și a rămas scăzut timp de cel puțin șase luni, nivelurile imunoglobulinelor IgG, IgA și IgM au prezentat o scădere modestă, dar au rămas în limite normale. La doi pacienți, repopularea celulelor B a avut loc fără recidivă, iar la alți doi pacienți revenirea celulelor B a coincis cu necesitatea unui nou tratament. Un pacient a fost pierdut de la urmărire după șase luni, dar se pare că a rămas bine.

Deși acestea sunt rezultate foarte pozitive, interpretarea rolului rituximabului în tratamentul PR din rezultatele acestui studiu este încurcată de utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și a unor doze mari de prednisolon. Prin urmare, a fost efectuat un studiu randomizat, controlat, dublu-orb, mai robust, pentru a confirma eficacitatea și tolerabilitatea rituximabului în AR și pentru a explora rolul ciclofosfamidei concomitente.

Evaluare randomizată, controlată, dublu-orb a rituximabului în AR

În acest studiu randomizat controlat au fost recrutați în total 161 de pacienți cu AR. Toți aveau boală activă, erau RF pozitiv și erau refractari la tratamentul DMARD anterior, în ciuda utilizării concomitente de metotrexat. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-unul dintre cele patru grupuri de tratament:

  • Grupa A: Continuarea tratamentului cu metotrexat singur

  • Grupul B: Rituximab singur (administrat sub formă de două perfuzii IV ×1 g)

  • Grupa C: Rituximab (două perfuzii IV de ×1 g) plus ciclofosfamidă (două perfuzii de ×750 mg)

  • Grupa D: Rituximab (două perfuzii IV ×1 g) plus metotrexat în continuare.

Observarea studiului a fost menținută prin tehnica dublului manechin în grupurile A și B, iar toate grupurile au primit, de asemenea, o cură de 17 zile de corticosteroizi (doză totală de 910 mg) de la începutul tratamentului randomizat. Au fost raportate date de la o cohortă intermediară formată din primii 122 de pacienți, urmăriți timp de 24 de săptămâni.20 Aceste date de cohortă intermediară (fig. 3) confirmă observațiile timpurii de pe eticheta deschisă conform cărora un tratament de inducție scurt cu rituximab este asociat cu un beneficiu clinic semnificativ. Combinația de rituximab cu metotrexat sau ciclofosfamidă a produs cele mai ridicate niveluri de răspuns, fără diferențe aparente între grupuri. De asemenea, datele indică faptul că ciclofosfamida nu este esențială pentru eficacitatea rituximabului și că rituximabul administrat ca adjuvant la continuarea tratamentului cu metotrexat este o opțiune eficientă.

Figura 3

Răspunsuri ACR la șase luni într-o cohortă intermediară de pacienți cu PR refractară la tratamentul cu DMARD tratați cu rituximab cu și fără ciclofosfamidă sau metotrexat concomitent, comparativ cu continuarea tratamentului cu metotrexat singur.

Evaluările de siguranță din această cohortă intermediară arată că rituximabul a fost în general bine tolerat la acești pacienți cu PR. Nu au existat efecte adverse grave asociate cu perfuziile de rituximab. Cele mai multe EA raportate au fost asociate perfuziilor și au fost în concordanță cu prezența LNH (febră, frisoane, erupții cutanate, hipotensiune arterială, predominant de gradele 1 sau 2 NCI-CTC). Cu toate acestea, proporția de pacienți cu RA care au prezentat EA legate de perfuzii a fost substanțial mai mică (39%) decât în cazul comparațiilor istorice cu NHL (70-80%). Explicațiile posibile pentru acest profil îmbunătățit la pacienții cu RA pot fi legate de absența unei încărcături mari de celule B CD20+ maligne și a lizei celulare rezultate în RA în comparație cu NHL sau de pretratamentul cu corticosteroizi.

Au fost raportate 11 evenimente grave din cohortă în timpul studiului de 24 de săptămâni, care au fost, în general, echilibrate în mod egal între cele patru grupuri de tratament. Au apărut patru infecții grave, dintre care una a fost în grupul cu metotrexat singur (grupul A). Două cazuri de bronhopneumonie (dintre care unul a avut un deznodământ fatal) au apărut în grupurile cu rituximab (B și C), deși investigatorul a considerat că decesul nu are legătură cu rituximabul, în principal din cauza bolii cardiace ischemice subiacente a pacientului și a lipsei unui diagnostic confirmat de pneumonie. În general, cele trei regimuri cu rituximab au fost bine tolerate.

Datele provizorii de cohortă din acest studiu de fază II arată că un regim scurt de inducție cu rituximab singur sau în combinație cu metotrexat sau ciclofosfamidă a produs un beneficiu clinic substanțial la pacienții cu PR refractară. Datele complete ale cohortei vor fi raportate în timp util.

Date suplimentare de susținere

Rezultatele a trei studii deschise independente ulterioare21-23 concordă cu observațiile inițiale și cu concluziile studiului randomizat dublu orb.

Într-unul dintre acestea21, cinci pacienți cu PR activă care îndeplineau criteriile de diagnostic ACR și care nu au răspuns la un tratament anterior care includea terapia anti-TNFα, au fost tratați cu rituximab (375 mg/m2 prin perfuzie IV) săptămânal timp de patru săptămâni. Spre deosebire de seria originală deschisă18 , nu s-au administrat concomitent ciclofosfamidă și doze mari de steroizi, deși pacienților li s-a permis să ia concomitent doze mici de prednisolon (5-7 mg/zi), precum și AINS și/sau medicamente antimalarice, după caz. La șase luni, trei pacienți au obținut un nivel de răspuns ACR20 și încă un pacient a obținut un răspuns ACR20 între lunile 3 și 5. În plus, a existat o ameliorare clinică marcată și susținută la doi dintre acești pacienți, care au atins niveluri de răspuns ACR70 și, respectiv, ACR50 (fig. 2B).

Schimbările în celulele B, RF și nivelurile de IgA, IgG și IgM din această serie au fost în concordanță cu cele observate în seria deschisă anterioară,18 fără sechele grave sau de durată. Deși trebuie aplicată prudență atunci când se compară două serii deschise în acest mod, nu în ultimul rând pentru că valorile de referință ale activității bolii ar fi putut fi diferite (fig. 2Av fig. 2B), acest din urmă studiu21 oferă dovezi suplimentare că celulele B pot avea un rol în patogeneza PR și că rituximab mai degrabă decât ciclofosfamida și/sau prednisolonul determină acest răspuns, cel puțin la un subgrup de pacienți.

Că acesta este cazul este susținut de alte două studii deschise la pacienții cu PR refractară.22,23 Într-o cohortă de 22 de pacienți care a inclus cei cinci pacienți raportați de Edwards și Cambridge (2001),22 rituximab la doze totale cuprinse între 300 și 1400 mg/ m2, cu sau fără ciclofosfamidă și/sau doze mari de prednisolon, au fost observate răspunsuri importante din punct de vedere clinic atât cu rituximab singur, cât și în asociere cu ciclofosfamidă și/sau steroizi atunci când doza totală de rituximab a fost >600 mg/m2. Această observație susține premisa că este puțin probabil ca ciclofosfamida și o doză mare de steroizi să fie singurele responsabile pentru obținerea nivelului ridicat de răspuns observat cu combinația.

Un raport intermediar al unei alte serii mici de șapte pacienți evaluabili cu PR refractară la DMARD-uri și infliximab23 sprijină și mai mult ipoteza că celulele B mediază patologia PR și că rituximab este un agent promițător pentru tratamentul PR. Acești pacienți au fost tratați cu rituximab (100 mg IV în săptămâna 1, 375 mg/m2 în săptămâna 2 și 500 mg/m2 în săptămânile 3 și 4) și au fost urmăriți timp de o perioadă medie de cinci luni. Toți cei șapte pacienți au prezentat o îmbunătățire a scorurilor articulare și trei dintre ei au îndeplinit criteriile pentru un nivel de răspuns ACR20. Nivelurile absolute ale celulelor B au fost diminuate la opt săptămâni după prima perfuzie, fără modificări semnificative ale nivelurilor absolute ale celulelor T. În ambele studii, tratamentul cu rituximab a fost bine tolerat și nu au apărut efecte adverse majore atribuibile tratamentului. La o minoritate de pacienți care au prezentat reacții tranzitorii legate de perfuzie, severitatea a fost ușoară până la moderată.

.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.