B-cellsterapi för reumatoid artrit: Annals of the Rheumatic Diseases

KLINISK ERFARENHET MED RITUXIMAB I RA

Förtida fallrapporter och öppen studie

Förtida fallrapporter om remission av samexisterande RA hos patienter med NHL som behandlats med rituximab17 gav anekdotiska indikationer på att rituximab kan vara ett kliniskt relevant ingrepp vid RA. En efterföljande småskalig explorativ öppen studie18 gav den första objektiva indikationen på den terapeutiska användningen av rituximab vid RA.

I denna studie18 behandlades fem patienter som uppfyllde American College of Rheumatology (ACR)-kriterierna för klassisk RA och vars sjukdom var otillräckligt kontrollerad trots minst fem tidigare DMARDs som gavs sekventiellt som enstaka medel med en behandling som inkluderade rituximab. Efter att ha avbrutit alla tidigare DMARD-preparat och efter analgetisk behandling med diklofenak och/eller co-proxamol vid behov, gavs rituximabbehandlingen via intravenös infusion. Upp till fyra infusioner gavs under 22 dagar: 300 mg dag 2 och 600 mg dag 8, 15 och 22. Cyklofosfamid 750 mg gavs också genom IV-infusion dag 4 och 17, och patienterna fick oralt prednisolon (30-60 mg/dag) i upp till 22 dagar. Denna regim härrörde från tre av komponenterna i R-CHOP-regimen (rituximab, cyklofosfamid, hydroxydoxorubicin, vincristin och prednisolon), som har gett goda resultat i NHL.19 Användningen av hydroxydoxorubicin och vincristin uteslöts dock med motiveringen att det är svårt att motivera användningen av dessa läkemedel vid behandling av RA. Patienterna följdes regelbundet upp i upp till 76 veckor och effekt- och säkerhetsresultat registrerades.

Alla fem patienter uppvisade en snabb förbättring av synovit och en avsevärd förbättring av antalet svullna leder (fig 2A) samt andra effektresultat. När dessa resultatmått tillämpades på ACR-kriterierna för respons uppnådde alla patienter en ACR50-nivå av respons efter sex månader och tre av dessa uppnådde en ACR70-nivå vid denna tidpunkt (fig 2A). Efter sex månader bibehöll patienterna sin förbättring eller förbättrades ytterligare. Normalisering av RF efter ett år inträffade hos två patienter. Två patienter som krävde ny behandling (en vid vecka 34 och en vid vecka 49 från den första infusionen) uppnådde i slutändan också ACR70-svar.

Figur 2

Svar på rituximab efter sex månader i två oberoende studier som var och en omfattade fem patienter med RA som var refraktär mot DMARD-behandling och som behandlades (A) med eller (B) utan samtidig DMARD-behandling.18,21

Ingen allvarlig biverkning som kan hänföras till behandlingen sågs och även om B-cellnivåerna sjönk till odetekterbara nivåer (en förväntad effekt av rituximab) i vart och ett av de fem fallen och förblev låga i minst sex månader, uppvisade immunglobulin IgG-, IgA- och IgM-nivåerna en blygsam nedgång, men förblev inom normala nivåer. Hos två patienter skedde repopulation av B-celler utan återfall och hos ytterligare två patienter sammanföll återkomsten av B-celler med behovet av ny behandling. En patient förlorade sin uppföljning efter sex månader men förblev tydligen frisk.

Och även om detta är mycket positiva resultat, så förvrängs tolkningen av rituximabs roll i behandlingen av RA utifrån resultaten av denna studie av den samtidiga användningen av cyklofosfamid och högdos prednisolon. En mer robust randomiserad, kontrollerad dubbelblind studie genomfördes därför för att bekräfta effekten och tolerabiliteten av rituximab vid RA och för att undersöka den roll som samtidig cyklofosfamid spelar.

Randomiserad, kontrollerad, dubbelblind utvärdering av rituximab vid RA

I denna randomiserade, kontrollerade studie rekryterades totalt 161 patienter med RA. Alla hade aktiv sjukdom, var RF-positiva och var refraktära mot tidigare DMARD-behandling trots samtidig användning av metotrexat. Patienterna fördelades slumpmässigt till en av fyra behandlingsgrupper:

  • Grupp A: Fortsättning av enbart metotrexat

  • Grupp B: Rituximab ensam (ges som två ×1 g IV-infusioner)

  • Grupp C: Rituximab (två ×1 g IV-infusioner) plus cyklofosfamid (två ×750 mg infusioner)

  • Grupp D: Rituximab (två ×1 g IV-infusioner) plus fortsatt metotrexat.

Blindning av studien upprätthölls med hjälp av dubbel dummy-teknik i grupperna A och B, och alla grupper fick också en 17-dagars kur av kortikosteroider (total dos 910 mg) från början av den randomiserade behandlingen. Data från en interimsgrupp av de första 122 patienterna, som följdes upp i 24 veckor, har rapporterats.20 Dessa interimsdata (fig. 3) bekräftar de tidiga öppna observationerna om att en kort induktionsbehandling med rituximab är förknippad med en betydande klinisk fördel. Kombinationen av rituximab med metotrexat eller cyklofosfamid gav de högsta svarsnivåerna utan någon uppenbar skillnad mellan grupperna. Uppgifterna visar också att cyklofosfamid inte är avgörande för rituximabs effekt och att rituximab som ges som tillägg till fortsatt metotrexat är ett effektivt alternativ.

Figur 3

ACR-svar efter sex månader i en interimsgrupp av patienter med RA som är refraktär mot DMARD-behandling och som behandlats med rituximab med och utan samtidig cyklofosfamid eller metotrexat, jämfört med fortsatt enbart metotrexat.

Säkerhetsutvärderingarna från denna interimsgrupp visar att rituximab i allmänhet tolererades väl hos dessa patienter med RA. Det fanns inga allvarliga biverkningar i samband med infusioner av rituximab. De flesta rapporterade biverkningarna var förknippade med infusioner och överensstämde med förekomsten av NHL (feber, frossa, utslag, hypotoni, övervägande av NCI-CTC grad 1 eller 2). Andelen patienter med RA som drabbades av infusionsrelaterade AEs var dock betydligt lägre (39 %) än de historiska NHL-jämförelserna (70-80 %). Möjliga förklaringar till denna förbättrade profil hos patienter med RA kan vara relaterade till avsaknaden av en stor börda av maligna CD20+ B-celler och resulterande celllys i RA jämfört med NHL eller till förbehandling med kortikosteroider.

Etton allvarliga händelser rapporterades från kohorten under 24-veckorsstudien, vilka i allmänhet var jämnt fördelade mellan de fyra behandlingsgrupperna. Fyra allvarliga infektioner inträffade, varav en i gruppen med enbart metotrexat (grupp A). Två fall av bronkopneumoni (varav ett med dödlig utgång) inträffade i rituximabgrupperna (B och C), även om dödsfallet ansågs vara orelaterat till rituximab av prövaren, främst på grund av patientens underliggande ischemiska hjärtsjukdom och avsaknaden av en bekräftad diagnos av lunginflammation. Överlag tolererades de tre rituximabregimerna väl.

De interimistiska kohortdata från denna fas II-studie visar att en kort induktionsregim med rituximab ensamt, eller i kombination med antingen metotrexat eller cyklofosfamid, gav betydande klinisk nytta hos patienter med refraktär RA. De fullständiga kohortdata kommer att rapporteras i sinom tid.

Att ytterligare stödjande data

Resultaten från tre efterföljande oberoende öppna studier21-23 stämmer överens med de ursprungliga observationerna och resultaten från den dubbelblinda randomiserade studien.

I en av dessa21 behandlades fem patienter med aktiv RA som uppfyllde ACR:s diagnostiska kriterier och som inte svarade på tidigare behandling som inkluderade anti-TNFα-behandling, med rituximab (375 mg/m2 genom IV-infusion) varje vecka i fyra veckor. Till skillnad från i den ursprungliga öppna serien18 gavs inte samtidig cyklofosfamid och högdossteroider, även om patienterna tilläts ta lågdos prednisolon (5-7 mg/dag) och NSAID och/eller antimalarialäkemedel samtidigt vid behov. Efter sex månader hade tre patienter uppnått ett ACR20-svar och ytterligare en patient uppnådde ett ACR20-svar mellan månad 3 och 5. Dessutom fanns det en markant och ihållande klinisk förbättring hos två av dessa patienter som uppnådde ACR70- respektive ACR50-nivåer av respons (fig 2B).

Förändringar i B-celler, RF och IgA-, IgG- och IgM-nivåer i denna serie överensstämde med dem som sågs i den tidigare öppna serien,18 utan några allvarliga eller varaktiga följdsjukdomar. Även om man bör vara försiktig när man jämför två öppna serier på detta sätt, inte minst eftersom baslinjerna för sjukdomsaktivitet kan ha varit olika (fig 2Av fig 2B), ger den senare studien21 ytterligare bevis för att B-celler kan spela en roll i patogenesen för RA och att rituximab snarare än cyklofosfamid och/eller prednisolon driver detta svar, åtminstone i en undergrupp av patienter.

Det faktum att så är fallet stöds av ytterligare två öppna studier på patienter med refraktär RA.22,23 I en kohort med 22 patienter som inkluderade de fem patienter som rapporterades av Edwards och Cambridge (2001),22 rituximab i totala doser mellan 300 och 1400 mg/m2, med eller utan cyklofosfamid och/eller högdos prednisolon, sågs kliniskt viktiga responser med rituximab både ensamt och i kombination med cyklofosfamid och/eller steroider när den totala dosen rituximab var >600 mg/m2. Denna observation stöder förutsättningen att cyklofosfamid och högdossteroider sannolikt inte är ensamt ansvariga för att uppnå den höga nivå av respons som setts med kombinationen.

En interimsrapport från en annan liten serie av sju utvärderingsbara patienter med RA som är refraktär mot DMARDs och infliximab23 ger ytterligare stöd för hypotesen att B-cellerna medierar patologin vid RA och att rituximab är ett lovande medel för behandling av RA. Dessa patienter behandlades med rituximab (100 mg IV vecka 1, 375 mg/m2 vecka 2 och 500 mg/m2 vecka 3 och 4) och följdes upp i median fem månader. Alla sju patienterna hade förbättrade ledpoäng och tre av dem uppfyllde kriterierna för en ACR20-nivå av respons. De absoluta B-cellnivåerna var minskade åtta veckor efter den första infusionen, utan några signifikanta förändringar i de absoluta T-cellnivåerna. I båda studierna tolererades rituximabbehandlingen väl och inga större biverkningar som kunde hänföras till behandlingen förekom. Hos en minoritet av de patienter som upplevde övergående infusionsrelaterade reaktioner var allvarlighetsgraden mild till måttlig.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.