Skillnaden mellan övre och nedre gastrointestinal blödning hos patienter som tar orala antikoagulantia utan vitamin K

Abstract

Orala antikoagulantia utan vitamin K (NOAC) orsakar ibland blödning, och mag-tarmkanalen är en vanlig plats för inblandning. De kliniska egenskaperna för gastrointestinal blödning (GIB) under NOAC-behandling har dock inte helt klarlagts. Vi studerade 658 patienter som ordinerades dabigatran, rivaroxaban eller apixaban mellan april 2011 och november 2015. Medicinska journaler granskades för att undersöka om kliniskt relevanta blödningar (Bleeding Academic Research Consortium-kriterier typ 2 eller högre) utvecklades. Incidensen av GIB var 2,0 %/år och en tredjedel kom från övre GI. Bland alla blödningshändelser var GIB den vanligaste orsaken. Omfattningen av blödning från GI-kanalen, särskilt den övre GI-kanalen, var allvarligare än blödning från annan plats. Multipel regressionsanalys visade att både tidigare digestiva sår och avsaknad av samtidiga protonpumpshämmare var signifikant förknippade med förekomsten av övre GIB, medan samtidiga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, dubbla trombocythämmare och tidigare GIB var signifikanta faktorer när det gäller nedre GIB. GIB var vanligt och allvarligt hos patienter som tog NOACs. Övre GIB tenderade att bli allvarligare än nedre GIB. Protonpumpshämmare verkar vara viktiga läkemedel för att förebygga övre GIB under NOAC-behandling.

1. Introduktion

Flera orala antikoagulantia utan vitamin K (NOAC) har nyligen utvecklats för att förebygga kardiogen stroke hos patienter med förmaksflimmer. Enligt randomiserade kliniska prövningar uppvisar NOAC egenskaper som bättre följsamhet och säkerhet när det gäller negativa hemorragiska händelser jämfört med konventionell warfarinbehandling . När det gäller risken för gastrointestinal blödning (GIB) har dock vissa forskare angett en ökad förekomst av GIB bland NOAC-användare , medan andra har rapporterat att risken ligger närmare den för vitamin K-antagonister . Dessutom har de kliniska egenskaperna för GIB, t.ex. svårighetsgrad eller blödningsställe, ännu inte helt klarlagts. Eftersom utvecklingen av GIB har ett betydande samband med dödlighet hos patienter med aterosklerossjukdomar är det viktigt med exakt information om GIB under NOAC-behandling . Vi genomförde därför denna retrospektiva kohortstudie för att undersöka de kliniska manifestationerna av GIB hos patienter som tar NOACs.

2. Material och metoder

Studiedeltagarna valdes ut bland patienter vid vår institution. Alla patienter som hade förskrivits dabigatran, rivaroxaban eller apixaban mellan april 2011 och november 2015 identifierades från patientlistor. Patienter som hade fått NOAC för icke-valvulärt förmaksflimmer valdes sedan ut, vilket resulterade i 658 patienter (dabigatran, ; rivaroxaban, ; apixaban, ) som rekryterades som försökspersoner. Data samlades in med samma metod som tidigare rapporterats, enligt beskrivning nedan . Patienternas medicinska journaler granskades för att klargöra datum för det första och sista receptet och närvaron eller frånvaron av hemorragiska och trombotiska händelser. Slutpunkterna var antingen (1) uppenbar ”åtgärdbar” blödning (Bleeding Academic Research Consortium (BARC) typ 2-5) ; (2) avbrytande av förskrivningen; eller (3) slutet av augusti 2017. Det kliniska förloppet granskades varje månad hos varje patient baserat på medicinska journaler, och observationerna upphörde när förskrivningen avbröts, patienten bytte medicinsk institution som han eller hon besökte regelbundet, eller när patienten slutade besöka sjukhuset i mer än tre på varandra följande månader utan anledning (betraktades som ”dropout”-fall). Orsaken till GIB identifierades, om möjligt, från medicinska journaler av endoskopiska fynd. Orsaken till att NOAC avbröts undersöktes också.

Alla statistiska utvärderingar gjordes med hjälp av SPSS Statistics version 19 (IBM Japan, Tokyo, Japan). Skillnader i förhållandena eller värdena mellan grupperna utvärderades med hjälp av chi-två-testet. Cox proportional hazard-analys med stegvis framåtriktad sannolikhetsmetod användes i den univariata och multivariata analysen, för att klargöra signifikanta kliniska faktorer relaterade till blödning. Ett värde på betraktades som statistiskt signifikant. Detta protokoll godkändes av Teikyo-universitetets institutionella granskningsnämnd före studien (TU-15-113-2).

3. Resultat

Bakgrundsegenskaperna hos försökspersonerna visas i tabell 1. Medelåldern för försökspersonerna vid initiering av NOAC var 72,2 år, och andelen män nådde 68 %. Dabigatran skrevs ut till 33 %, rivaroxaban till 43 % och apixaban till 23 % av alla patienter. Denna tabell visar också en hög andel komorbiditeter och samtidiga medel. När det gäller trombocythämmare bekräftade vi att alla samtidiga förskrivningar hade gjorts på lämpligt sätt av kardiologer eller neurologer. Tabell 2 visar observationsdata från studien. Den totala observationsperioden var 1342 patientår. Kliniskt relevanta blödningar identifierades hos 63 patienter, där GIB identifierades hos 27 patienter (44 %), från övre GI hos 9 patienter och från nedre GI hos 18 patienter. Mag-tarmkanalen var den vanligaste platsen för blödning. Större GIB (BARC typ 3 eller högre) hittades hos 12 av de 27 patienterna med GIB (43 %), vilket var något högre än blödning från någon annan plats (10/36, 28 %), även om skillnaden förblev icke-signifikant (, chi-kvadrat test). Särskilt allvarlighetsgraden av blödningen var signifikant högre i övre GIB än i nedre GIB (, chi-kvadrat test) (tabell 2).

Klinisk faktor Antal av patienter
Biografiska data
Ålder 72.2 ± 10,0 år
Kön (man) 448 (68,1%)
Vikt 63,0 ± 13.9 kg
Serumkreatinin 0,95 ± 0,31 mg/dl
CHADS2 score 2.5 ± 1,2
HAS-BLED score 2,1 ± 0,9
NOAC
Dabigatran 220 (33.4%)
Rivaroxaban 283 (43,0%)
Apixaban 155 (22.8%)
Förhistoria
GIB 7 (1,1%)
Matsmältningssår 25 (3.8%)
Hjärninfarkt 92 (14,0%)
Koexisterande sjukdom
Hypertoni 553 (84.0%)
Diabetes mellitus 167 (25,4%)
Dyslipidemi 295 (44.8%)
Kronisk hjärtsvikt 403 (61,2%)
Maligna sjukdomar 64 (9.7%)
Begynnande medel
Lågdosaspirin 127 (19,3%)
Thienopyridin 68 (10.3%)
Dubbla trombocythämmare 28 (4,3%)
NSAID 13 (2,0%)
Steroider 30 (4.6%)
Diuretika 165 (25,1%)
BP 16 (2.4%)
PPI 313 (47.6%)
H2RA 39 (5.9%)
MP 46 (7.0%)
NOAC: oralt antikoagulantium utan vitamin K, GIB: gastrointestinal blödning, NSAID: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, BP: bisfosfonat, PPI: protonpumpshämmare, H2RA: antagonist av histamin 2-receptor och MP: mukoskyddsmedel.
Tabell 1
Bakgrundsegenskaper hos patienterna.

Antal patienter
(%/år)
Antal patienter 658
Observationsperiod 1342.2 patientår
Händelse
Total blödning (≧BARC typ 2) 63 (4.7)
Större blödning (≧BARC typ 3) 22 (1.6)
Total GIB 27 (2.0)
Övre GIB 9 (0.7)
Nedre GIB 18 (1.3)
Större GIB (≧BARC typ 3) 12 (0,9)
Dödlig blödning 3 (0.2)
Trombos 16 (1.2)
Bortfall 12 (0.9)
GIB: gastrointestinal blödning och BARC: bleeding academic research consortium classification.
Tabell 2
Observationsdata.

Den vanligaste orsaken till större övre GIB var digestivt ulcus, och inga patienter tog PPI samtidigt (, chi-kvadrat-test) (tabell 3). De flesta större övre GIB inträffade 1 år eller mer efter initiering av NOACs.

Ålder, kön NOAC Lesion Förskrivning (månad) BARC Andra faktorer
Övre GI
92 F D Magsår 11 3a PPI (-)
96 F R Magsår 42 3a PPI (-)
63 M R Duodenalsår 29 3b PPI (-))
74 M R Magsår 32 3a PPI (-))
83 F A Magsår 16 3a PPI (-)
84 M A Ulcer
s/o
12 3a PPI (-), steroid
72 M A Duodenalsår 25 3b PPI (-), operation
Lower GI
78 M D Ileal erosion 23 3a DAPT
80 M D Colon divertikulos 7 3a
72 F R Colon vascular ectasia 8 3a NSAID, steroid
75 M R Post EMR för kolonpolyp 24 3a LDA
85 F A Kolon divertikulos 3 3b NSAID
Större blödning innebär en blödning som är större än Blödning Academic Research Consortium klassificeringstyp 3. NOAC: ickevitamin K orala administrativa läkemedel, F: kvinna, M: man, GI, gastrointestinal, D: dabigatran, R: rivaroxaban, A: apixaban, PPI: protonpumpshämmare, DAPT: dubbel trombocythämmande behandling, EMR: endoskopisk mukosaresektion, och NSAID: icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel.
Tabell 3
Fall av större gastrointestinala blödningar hos patienter som tog direkta orala antikoagulantia.

Tabell 4 visade betydelsen av kliniska faktorer med övre och nedre GIB utvärderade vara univariat analys. Flera faktorer var signifikant associerade med GIB. En ny HAS-BLED-poäng för riskbedömning av antikoagulantiabehandling visade ett signifikant samband med den nedre GIB, men inte med den övre GIB. Multipel regressionsanalys med användning av alla faktorer i tabell 4 visade att faktorer som var signifikant relaterade till övre GIB inkluderade användning av PPI och tidigare historia av matsmältningssår (tabell 5).

Klinisk faktor Övre GIB värde Nedre GIB värde
HR (95% CI) HR (95% CI)
Biografiska data
Ålder 1.13 (1.03-1.23) 0.01 1.06 (1.00-1.13) 0.03
Kön 0.89 (0.22-3.54) 0.86 0.36 (0.14-0.90) 0.03
Vikt 0,97 (0,92-1,03) 0,30 0,95 (0,91-0,99) 0,02
Serumkreatinin 1.43 (0,26-7,89) 0,69 0,79 (0,13-4,62) 0,79
CHADS2 score 0,94 (0,54-1.64) 0.82 1.06 (0.72-1.57) 0.76
HAS-BLED score 0.84 (0.40-1.77) 0.64 2,21 (1,35-3,61) <0,01
NOAC
Dabigatran 0.24 (0,03-1,91) 0,18 1,26 (0,46-3,45) 0,65
Rivaroxaban 1,09 (0,29-4.06) 0.90 1.07 (0.40-2.86) 0.89
Apixaban 2.73 (0.71-10.5) 0.14 0.66 (0,19-2,33) 0,52
Förhistoria
GIB 0.05 (0-4E + 12) 0,85 15,9 (3,6-70,0) <0,01
Digestiva sår 16,8 (4.5-62,6) <0,01 0,05 (0-1E + 4) 0,56
Hjärninfarkt 0,71 (0,09-5.65) 0.74 0.36 (0.05-2.70) 0.32
Förelig sjukdom
Hypertoni 24.6 (0-1E + 6) 0.48 1.15 (0.26-5.03) 0.86
Diabetes mellitus 0.39 (0.05-3.10) 0.85 0.85 0.85 (0.28-2.60) 0.78
Dyslipidemi 0,14 (0,02-1,14) 0,07 2,24 (0,84-5,98) 0.11
Kronisk hjärtsvikt 1.15 (0.29-4.61) 0.85 1.17 (0.43-3.12) 0.76
Maligna sjukdomar 0.04 (0-724) 0.53 0.04 (0-37.6) 0,36
Begynnande medel
Låg dos aspirin 0.03 (0-32.4) 0.34 3.03 (1.19-7.68) 0.02
Thienopyridin 0,04 (0-1E + 4) 0,56 2,93 (0,95-9,04) 0.06
Dubbla trombocythämmare 0,05 (0-1E + 6) 0,69 7,19 (2,34-22,1) <0.01
NSAID 0,05 (0-4E + 9) 0,81 10,19 (2,70-38,4) <0.01
Steroider 2.17 (0.27-17.4) 0.47 1.22 (0.16-9.21) 0.85
Diuretika 1.43 (0.36-5.71) 0.61 1.39 (0.52-3.71) 0.51
BP 4.59 (0.57-36.8) 0.15 5.16 (1.18-22.6) 0.03
PPI 0.12 (0-3.46) 0.13 1.96 (0.74-5.24) 0.18
H2RA 1.60 (0.2-12.9) 0.66 1.83 (0.41-8.0) 0.43
MP 0.04 (0-1E + 4) 0.57 2.20 (0.63-7.69) 0.22
gjordes med hjälp av Cox proportional hazard-modellen med stegvis framåtriktad likelihoodmetod. NOAC: orala antikoagulantia utan vitamin K, GIB: gastrointestinal blödning, NSAID: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, BP: bisfosfonat, PPI: protonpumpshämmare, H2RA: histamin-2-receptorantagonist och MP: mukoprotektivt medel.
Tabell 4
Signifikans av kliniska faktorer och gastrointestinal blödning hos patienter som tar orala antikoagulantia som inte innehåller K-vitamin (univariat analys).

Faktor Adjusterad HR (95% CI) värde
PPI 0 (0-2E + 134) <0.001
Påverkat matsmältningssår 29.114 (7.265-116.678) <0.001
Analysen utfördes med hjälp av Cox proportionell hazard-modell med stegvis framåtriktad likelihoodmetod. HR för PPI presenterar 0 eftersom inga patienter med övre gastrointestinal blödning tog PPI samtidigt. HR: hazard ration, CI: konfidensintervall och PPI: protonpumpshämmare.
Tabell 5
Signifikanta kliniska faktorer som relaterar till övre gastrointestinal blödning hos patienter som tar orala antikoagulantia som inte innehåller vitamin K.

För vanliga orsaker till nedre GIB var telangiektasi och hemorrojder, varav de flesta inte var kliniskt allvarliga. Dessa fall av GIB inträffade relativt tidigt efter att NOAC-behandlingen påbörjats. Kliniska faktorer som relaterade till lägre GIB var samtidig användning av NSAID och dubbla trombocythämmare, tidigare GIB och kvinnligt kön (tabell 6).

Faktor Adjusterad HR (95 % KI) värde
NSAID 12.6 (3.2-49.1) <0.001
Dual antiplatelet 8.6 (2.7-27.1) <0.001
Förra GIB 15.1 (3.2-72.0) 0.001
Kvinnan 3.2 (0,1-0,8) 0,019
Analysen gjordes med hjälp av Cox proportional hazard-modellen med stegvis framåtriktad likelihood-metod. HR: hazardkvot, CI: konfidensintervall, NSAID: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och GIB: gastrointestinal blödning.
Tabell 6
Signifikanta kliniska faktorer som relaterar till lägre gastrointestinal blödning hos patienter som tar orala antikoagulantia som inte innehåller vitamin K.

4. Diskussion

Denna studie visar den aktuella statusen för gastrointestinala blödningshändelser hos patienter som tar NOACs vid en enda japansk institution. Eftersom lite detaljerad information om GIB under NOAC-behandling har rapporterats för asiatiska populationer, bör föreliggande data vara till hjälp för kliniker som möter patienter som ursprungligen kommer från asiatiska länder.

Incidensen av alla blödningshändelser i föreliggande studie beräknades till 4,7 %/år, och incidensen av kliniskt signifikanta GIB var 2,0 %/år, där övre GIB utgjorde 0,9 %/år och nedre GIB utgjorde 1,1 %/år. Frekvensen för lägre GIB var jämförbar med de som rapporterats i tidigare studier, medan den för övre GIB verkade lägre. Miller et al. rapporterade övre GIB i 1,5 % och lägre GIB i 1,0 % i en genomgång av 43 kliniska prövningar som omfattade över 160 000 patienter . Denna skillnad i andelen övre GIB kan förklaras av den höga andelen samtidiga PPI. Förskrivningen av PPI uppgick till 47 % i denna studie, medan Chan et al. rapporterade PPI som en faktor som var signifikant relaterad till övre GIB under NOAC-behandling, där förskrivningsfrekvensen förblev under 20 % . En annan orsak kan vara den högre medelåldern hos de aktuella försökspersonerna. Medelåldern var cirka 72 år, och de flesta nedre GIB utvecklades hos äldre patienter på 75 år eller mer, medan patienterna i de flesta tidigare studier var yngre än 70 år.

De aktuella uppgifterna tyder på att egenskaperna hos GIB kan skilja sig åt mellan övre och nedre gastrointestinala trakterna. När det gäller övre mag-tarmkanalen utvecklades GIB ofta till ett allvarligt tillstånd som krävde sjukhusvistelse och transfusion (tabell 3). Noterbart är att de flesta fall av större övre GIB utvecklades från magsårssjukdomar hos patienter som inte tog PPI samtidigt. Eftersom de flesta av dessa patienter hade en tidigare historia av magsår är det ytterst viktigt att få fram en eventuell historia av magsår när man överväger att initiera NOACs. Esofagogastroduodenoskopi rekommenderas starkt i sådana fall.

Incidensen av nedre GIB var högre än den av övre GIB. Merparten av nedre GIB var dock icke-stora blödningar som inte krävde särskilda medicinska åtgärder. Dessutom inträffade dessa händelser vanligtvis under den tidiga perioden efter initiering av NOAC. Signifikanta faktorer för den lägre GIB inkluderade samtidig användning av NSAID och dubbla trombocythämmare. Samtidig användning av antikoagulantia och NSAID eller trombocythämmare har rapporterats öka risken för GIB. Kumar et al. visade att trippelbehandling med NOAC, aspirin och klopidogrel resulterade i en 2,5-faldig ökning av GIB . När det gäller NSAID visade Lamberts et al. att NSAID är en oberoende riskfaktor för allvarlig blödning hos patienter med antitrombotiska medel . Under alla omständigheter bör kliniker vara uppmärksamma på samtidig användning av NOAC-preparat, och det är önskvärt att undvika sådan användning. Andra signifikanta faktorer som relaterade till lägre GIB var kvinnligt kön och historia av GIB. Varför kvinnligt kön hade en inverkan på GIB var oklart, men skillnaden i genomsnittlig ålder hos försökspersonerna mellan könen kan vara inblandad.

Differenser mellan olika NOACs har rapporterats. Resultat som samlats in från RCT:er har antytt att dabigatran och rivaroxaban kan medföra en högre risk för GIB än andra NOAC:er . En nyligen genomförd metaanalys av data i kliniska miljöer gav också stöd för denna tendens . I den aktuella studien sågs dock ingen större skillnad i förekomsten av GIB mellan NOACs. En möjlig hypotes om skillnaden mellan tidigare resultat och våra data tyder på att kliniker kan ha varit mycket uppmärksamma på sådana sårbara patienter när de förskrev rivaroxaban i kliniska miljöer, vilket i sin tur kan ha sänkt incidensen av GIB. Denna möjlighet kan stödjas av det faktum att de aktuella patienterna som tog dabigatran eller rivaroxaban var betydligt yngre än de som tog apixaban (dabigatran; år, rivaroxaban; , apixaban; , , genom oparat -test). Trots att ytterligare uppföljningsstudier behövs för att belysa den faktiska betydelsen av dessa skillnader, visade de aktuella uppgifterna dock att skillnaden kan vara liten.

Vissa begränsningar måste beaktas när man tolkar de aktuella uppgifterna. En var den retrospektiva studiedesignen. Ytterligare prospektiva kohortstudier krävs för att klargöra de verkliga riskerna för NOAC-relaterad GIB. För det andra hoppade totalt 12 patienter av. De kan ha försvunnit på grund av allvarliga händelser såsom blödningar. Slutligen genomfördes denna studie vid en enda institution. En studie med flera institutioner behövs för att bekräfta den nuvarande situationen i Japan.

Intressekonflikter

En av medförfattarna (Takatsugu Yamamoto) fick talararvoden från Takeda Pharmaceuticals och Otsuka Pharmaceuticals, och den andra medförfattaren (Ken Kozuma) fick från Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo Co. Ltd.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.