Thérapie cellulaire B pour la polyarthrite rhumatoïde : l’expérience du rituximab (anti-CD20) | Annals of the Rheumatic Diseases

Expérience clinique du rituximab dans la PR

Rapports de cas précoces et étude ouverte

Des rapports de cas précoces de rémission de la PR coexistante chez des patients atteints de LNH traités par rituximab17 ont fourni des indications anecdotiques selon lesquelles le rituximab pourrait être une intervention cliniquement pertinente dans la PR. Par la suite, une étude exploratoire ouverte à petite échelle18 a fourni la première indication objective de l’utilisation thérapeutique du rituximab dans la PR.

Dans cette étude,18 cinq patients qui répondaient aux critères de l’American College of Rheumatology (ACR) pour la PR classique et dont la maladie n’était pas contrôlée de façon adéquate malgré au moins cinq DMARD précédents administrés séquentiellement en monothérapie, ont été traités avec un régime incluant le rituximab. Après l’arrêt de tous les DMARD précédents et l’administration d’un traitement analgésique à base de diclofénac et/ou de co-proxamol si nécessaire, le traitement par rituximab était administré par perfusion IV. Jusqu’à quatre perfusions ont été administrées sur 22 jours : 300 mg le jour 2 et 600 mg les jours 8, 15 et 22. Du cyclophosphamide à 750 mg a également été administré par perfusion IV aux jours 4 et 17, et les patients ont reçu de la prednisolone par voie orale (30-60 mg/jour) pendant 22 jours maximum. Ce régime était dérivé de trois des composants du régime R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, hydroxydoxorubicine, vincristine et prednisolone), qui a donné de bons résultats dans le LNH.19 L’utilisation de l’hydroxydoxorubicine et de la vincristine a toutefois été exclue, car il est difficile de justifier l’utilisation de ces médicaments dans le traitement de la PR. Les patients ont été suivis régulièrement jusqu’à 76 semaines et les résultats d’efficacité et de sécurité ont été enregistrés.

Les cinq patients ont montré une amélioration rapide de la synovite et une amélioration substantielle du nombre d’articulations gonflées (fig 2A) ainsi que d’autres résultats d’efficacité. Lorsque ces mesures de résultats ont été appliquées aux critères ACR de réponse, tous les patients ont atteint un niveau de réponse ACR50 à six mois et trois d’entre eux ont atteint un niveau ACR70 à ce moment-là (fig 2A). Au-delà de six mois, les patients ont maintenu leur amélioration ou se sont encore améliorés. Une normalisation de la RF à un an est survenue chez deux patients. Deux patients qui ont nécessité un nouveau traitement (un à la semaine 34 et un à la semaine 49 de la première perfusion) ont finalement également obtenu des réponses ACR70.

Figure 2

Réponse au rituximab à six mois dans deux études indépendantes portant chacune sur cinq patients atteints de PR réfractaire au traitement DMARD traités (A) avec ou (B) sans traitement DMARD concomitant18,21.

Aucun EI majeur attribuable au traitement n’a été observé et même si les taux de lymphocytes B sont tombés à des niveaux indétectables (un effet attendu du rituximab) dans chacun des cinq cas et sont restés faibles pendant au moins six mois, les taux d’immunoglobulines IgG, IgA et IgM ont montré une baisse modeste, mais sont restés dans les limites de la normale. Chez deux patients, la repopulation des cellules B s’est produite sans rechute et chez deux autres patients, le retour des cellules B a coïncidé avec la nécessité d’un nouveau traitement. Un patient a été perdu de vue après six mois mais est apparemment resté en bonne santé.

Bien qu’il s’agisse de résultats très positifs, l’interprétation du rôle du rituximab dans le traitement de la PR à partir des résultats de cette étude est confondue par l’utilisation concomitante de cyclophosphamide et de prednisolone à forte dose. Un essai randomisé contrôlé en double aveugle plus robuste a donc été mené pour confirmer l’efficacité et la tolérance du rituximab dans la PR et pour explorer le rôle du cyclophosphamide concomitant.

Évaluation randomisée, contrôlée, en double aveugle du rituximab dans la PR

Dans cet essai randomisé contrôlé, un total de 161 patients atteints de PR ont été recrutés. Tous avaient une maladie active, étaient RF positifs et étaient réfractaires au traitement DMARD précédent malgré l’utilisation concomitante de méthotrexate. Les patients ont été répartis aléatoirement dans l’un des quatre groupes de traitement :

  • Groupe A : Continuation du méthotrexate seul

  • Groupe B : Rituximab seul (administré en deux perfusions IV ×1 g)

  • Groupe C : Rituximab (deux perfusions IV ×1 g) plus cyclophosphamide (deux perfusions de 750 mg)

  • Groupe D : Rituximab (deux perfusions IV ×1 g) plus méthotrexate continu.

L’aveuglement de l’essai a été maintenu en utilisant la technique du double mannequin dans les groupes A et B, et tous les groupes ont également reçu un traitement de 17 jours de corticostéroïdes (dose totale de 910 mg) à partir du début du traitement randomisé. Les données d’une cohorte intérimaire de 122 premiers patients, suivis pendant 24 semaines, ont été rapportées.20 Ces données de cohorte intérimaire (fig 3) confirment les premières observations en ouvert selon lesquelles un court traitement d’induction par rituximab est associé à un bénéfice clinique significatif. L’association du rituximab avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide a produit les niveaux de réponse les plus élevés, sans différence apparente entre les groupes. Les données indiquent également que le cyclophosphamide n’est pas un pivot de l’efficacité du rituximab et que le rituximab administré en complément du méthotrexate continu est une option efficace.

Figure 3

Réponses ACR à six mois dans une cohorte intermédiaire de patients atteints de PR réfractaire au traitement DMARD traités par rituximab avec et sans cyclophosphamide ou méthotrexate concomitant, par rapport à la poursuite du méthotrexate seul.

Les évaluations de sécurité de cette cohorte intermédiaire montrent que le rituximab a été généralement bien toléré chez ces patients atteints de PR. Aucun EI grave n’a été associé aux perfusions de rituximab. La plupart des EI signalés étaient associés aux perfusions et correspondaient à la présence d’un LNH (fièvre, frissons, éruptions cutanées, hypotension, principalement de grade NCI-CTC 1 ou 2). Cependant, la proportion de patients atteints de PR présentant des EI liés à la perfusion était sensiblement plus faible (39 %) que dans les comparaisons historiques de LNH (70-80 %). Les explications possibles de ce profil amélioré chez les patients atteints de PR peuvent être liées à l’absence d’une charge importante de cellules B CD20+ malignes et de la lyse cellulaire qui en résulte dans la PR par rapport au LNH ou au prétraitement avec des corticostéroïdes.

On a rapporté onze événements graves dans la cohorte au cours de l’étude de 24 semaines, qui étaient généralement équilibrés entre les quatre groupes de traitement. Quatre infections graves sont survenues, dont une dans le groupe méthotrexate seul (groupe A). Deux cas de bronchopneumonie (dont l’un a eu une issue fatale) sont survenus dans les groupes rituximab (B et C), bien que le décès ait été considéré comme non lié au rituximab par l’investigateur, principalement en raison de la cardiopathie ischémique sous-jacente du patient et de l’absence de diagnostic confirmé de pneumonie. Dans l’ensemble, les trois régimes de rituximab ont été bien tolérés.

Les données provisoires de cohorte de cet essai de phase II montrent qu’un régime d’induction court avec le rituximab seul, ou en association avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide, a produit un bénéfice clinique substantiel chez les patients atteints de PR réfractaire. Les données complètes de la cohorte seront rapportées en temps voulu.

Données supplémentaires de soutien

Les résultats de trois études ouvertes indépendantes ultérieures21-23 concordent avec les observations initiales et les résultats de l’étude randomisée en double aveugle.

Dans l’une d’entre elles21, cinq patients atteints de PR active répondant aux critères diagnostiques de l’ACR, et ne répondant pas à un traitement antérieur incluant un traitement anti-TNFα, ont été traités par rituximab (375 mg/m2 en perfusion IV) chaque semaine pendant quatre semaines. Contrairement à la série ouverte originale18, le cyclophosphamide et les stéroïdes à forte dose n’ont pas été administrés de manière concomitante, mais les patients ont été autorisés à prendre de la prednisolone à faible dose (5-7 mg/jour), ainsi que des AINS et/ou des antipaludéens de manière concomitante, selon les besoins. A six mois, trois patients avaient atteint un niveau de réponse ACR20 et un autre patient a obtenu une réponse ACR20 entre les mois 3 et 5. De plus, il y a eu une amélioration clinique marquée et soutenue chez deux de ces patients qui ont atteint des niveaux de réponse ACR70 et ACR50, respectivement (fig 2B).

Les changements dans les cellules B, les FR et les niveaux d’IgA, IgG et IgM dans cette série étaient cohérents avec ceux observés dans la série ouverte précédente,18 sans séquelles graves ou durables. Bien qu’il faille être prudent lorsqu’on compare deux séries ouvertes de cette manière, notamment parce que les valeurs de base de l’activité de la maladie peuvent avoir été différentes (fig. 2Av fig. 2B), cette dernière étude21 fournit des preuves supplémentaires que les lymphocytes B peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse de la PR et que le rituximab, plutôt que le cyclophosphamide et/ou la prednisolone, entraîne cette réponse, au moins chez un sous-ensemble de patients.

Ce fait est confirmé par deux autres études ouvertes menées chez des patients atteints de PR réfractaire.22,23 Dans une cohorte de 22 patients incluant les cinq patients rapportés par Edwards et Cambridge (2001),22 le rituximab à des doses totales comprises entre 300 et 1400 mg/ m2, avec ou sans cyclophosphamide et/ou prednisolone à forte dose, des réponses cliniquement importantes ont été observées avec le rituximab à la fois seul et en association avec le cyclophosphamide et/ou les stéroïdes lorsque la dose totale de rituximab était >600 mg/m2. Cette observation appuie l’hypothèse selon laquelle il est peu probable que le cyclophosphamide et les stéroïdes à forte dose soient les seuls responsables de l’obtention du niveau élevé de réponse observé avec l’association.

Un rapport intérimaire d’une autre petite série de sept patients évaluables atteints de PR réfractaire aux DMARD et à l’infliximab23 apporte un soutien supplémentaire à l’hypothèse selon laquelle les cellules B médient la pathologie de la PR et que le rituximab est un agent prometteur pour le traitement de la PR. Ces patients ont été traités par rituximab (100 mg IV à la semaine 1, 375 mg/m2 à la semaine 2 et 500 mg/m2 aux semaines 3 et 4) et suivis pendant une durée médiane de cinq mois. Les sept patients ont vu leurs scores articulaires s’améliorer et trois d’entre eux ont satisfait aux critères d’un niveau de réponse ACR20. Les taux absolus de lymphocytes B avaient diminué huit semaines après la première perfusion, sans que les taux absolus de lymphocytes T aient changé de façon significative. Dans les deux études, le traitement par rituximab a été bien toléré et aucun EI majeur attribuable au traitement n’est survenu. Chez une minorité de patients ayant présenté des réactions transitoires liées à la perfusion, la sévérité était légère à modérée.

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